A triagem com antígeno específico de próstata (PSA) foi amplamente adotada há quase 30 anos, e embora tenha beneficiado muitos homens, ainda tem inconvenientes inerentes. As limitações na sensibilidade levaram a biópsias de próstata desnecessárias e à detecção de câncer de próstata (PCa) clinicamente insignificante. O rastreio do PSA começou nos anos 90, causando um aumento da incidência de PCa à medida que mais homens eram diagnosticados com doença em fase inicial.1 Um efeito secundário do rastreio foi o diagnóstico de uma doença de baixo risco e muitas vezes indolente, que resultou em sobretratamento e subsequente aumento da morbilidade. Devido ao dano potencial do tratamento excessivo e aos resultados conflitantes observados em dois grandes testes de triagem, a Força Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos (USPSTF) deu à triagem da PCa uma recomendação “D” em 2012. 2-4 O resultado líquido foi uma diminuição do rastreio global, com uma redução de 7,5% na incidência de PCa localizada, mas um aumento de 1,4% na incidência de doença metastática. 5 A decisão da USPSTF em 2012 foi contestada, pois tanto os médicos quanto seus pacientes consideraram essa recomendação controversa. As práticas de triagem individual continuaram, embora as práticas sejam muito variadas.6,7 Em 2017, a USPTSF divulgou uma recomendação preliminar de grau “C”, citando uma infinidade de razões para os médicos discutirem a triagem com candidatos apropriados.8 Essas razões incluíram o Estudo Europeu Randomizado de Triagem para o Câncer de Próstata (ERSPC), a descoberta de um benefício contínuo da triagem naqueles entre 55 e 69 anos de idade, o aumento do uso de vigilância ativa para mitigar o risco de tratamento excessivo, e a necessidade de triagem naqueles com maior risco de PCa, como afro-americanos e homens com histórico familiar de PCa. A controvérsia e confusão entre médicos e pacientes com relação à triagem de PSA ressalta a necessidade de um método melhor de triagem para PCa.

Ressonância magnética multiparamétrica

Ressonância magnética multiparamétrica (RMPM) é um teste adicional que deve ser incorporado ao trabalho de pacientes com PSA elevado para não apenas descartar a doença clinicamente significativa e assim evitar biópsia, mas também para orientar biópsias para lesões, aumentando a eficácia da biópsia e aumentando a taxa de detecção da doença clinicamente significativa.

Embora a RM da próstata represente uma modalidade de imagem clinicamente útil que permite aos médicos visualizar lesões suspeitas na próstata, ela tem limitações inerentes, tais como dificuldade em visualizar tumores pequenos (<0,5 mL) e frequentemente subestimar o tamanho das lesões. Ainda assim, a mpMRI continua a ser uma poderosa ferramenta de diagnóstico. Uma meta-análise de estudos que examinaram a precisão da RMPM na detecção de PCa encontrou uma sensibilidade de 44%-87% e um valor preditivo negativo de 92%-94%. 9-11 Ser capaz de visualizar melhor as lesões dentro da próstata levou ao desenvolvimento de sistemas de plataforma de biópsia por fusão, permitindo aos urologistas fundir imagens de ultra-som em tempo real (US) e imagens de mpMRI previamente armazenadas em cache para visar mais facilmente lesões suspeitas. Usando esta abordagem, um estudo prospectivo envolvendo 1003 homens por Siddiqui et al. comparou biópsias sistemáticas a biópsias guiadas por fusão e encontrou concordância entre biópsias em 69%.12 Mais importante, houve uma diminuição de 17% na detecção de doença clinicamente insignificante (IC) com um aumento simultâneo significativo de 30% na detecção de doença de alto risco.12 Uma meta-análise de múltiplos estudos comparando biópsias transretais guiadas por US (TRUS) com biópsias de fusão por RM relatou taxas gerais similares de detecção de PCa, mas as biópsias de fusão tiveram melhor sensibilidade (91%) para detecção de PCa significativa, evitando PCa de baixo risco quase duas vezes melhor que as biópsias guiadas por TRUS. Além disso, foi demonstrado que as biópsias orientadas têm um desempenho melhor do que as biópsias de ultra-som transretal (TRUS) em todas as faixas de PSA. 14 Em um estudo de Shakir et al., tanto de homens ingênuos quanto de homens com biópsias negativas anteriores, as biópsias orientadas melhoraram as biópsias sistemáticas em todas as faixas de PSA, com sua taxa de atualização aumentando à medida que o PSA aumentava.15 Vários estudos mostraram o benefício das biópsias de fusão RM RMN/US sobre as biópsias TRUS isoladamente, incluindo a melhora no diagnóstico de doença clinicamente significativa. Esta técnica permite aos urologistas responder ainda mais às críticas que a USPSTF originalmente gerou em 2012.

Embora já tenha sido demonstrada a utilidade da RMMP para orientar e melhorar as biópsias, seu papel no rastreamento da PCa não tem chegado a um consenso. Com isto em mente, o estudo PROMIS procurou determinar se a RMPM foi superior às biópsias sistemáticas guiadas por TRUS de 12 núcleos para a detecção de PCa significativa após a triagem inicial com PSA. Este estudo multicêntrico inscreveu 576 biópsias de homens ingênuos com suspeita de câncer com base em PSA elevado, exame retal digital anormal ou histórico familiar. Após a inscrição, todos os pacientes receberam 1,5 Tesla mpMRI com biópsia padrão TRUS de 10-12 núcleos e biópsias de modelo de mapeamento da próstata (TPM) a cada 5 mm como padrão ouro para a detecção do câncer.16 Ao observar as biópsias TPM nesta coorte, a taxa geral de detecção do câncer (CDR) foi de 71% (408 homens). Para determinar sensibilidades e especificidades tanto para as biópsias mpMRI como para as TRUS, os autores definiram o câncer clinicamente significativo de múltiplas formas: Gleason Score (GS) ≥ 4+3 ou comprimento do núcleo do câncer ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 ou comprimento do núcleo do câncer ≥ 4 mm (n=331), ou qualquer GS ≥ 3+4 (n= 308).16 Diferenças significativas foram observadas nas habilidades preditivas ao comparar a RMMP com as biópsias TRUS, o padrão atual de atendimento. As sensibilidades e especificidades da RMP para detectar a doença de CS variaram de 87%-93% e 41%-47% em comparação com 48%-60% e 96%-99% com a biópsia do TRUS, respectivamente. Valores preditivos negativos (VNP) e positivos (VPP) para doença clinicamente significativa usando a RMP como ferramenta de triagem variaram de 72%-89% e 51%-69%, respectivamente, com o VNP mais alto visto quando se usa a definição mais rigorosa de doença clinicamente significativa (GS ≥ 4+3).16 Ao comparar esses valores com a biópsia TRUS, o VNP e o VPP variaram de 63%-74% e 90%-99%, respectivamente.16 Este estudo demonstrou a clara vantagem da RMP para descartar doença clinicamente significativa, especialmente à medida que os critérios de significância aumentaram. Tudo isso implica que a RMPMR pode potencialmente evitar biópsias desnecessárias. Esses autores previram que se apenas os homens com resultados de imagem positivos (escore Likert ≥ 3) fossem submetidos à biópsia, 158 (27%) homens seriam poupados de uma biópsia.16 Além disso, haveria uma redução de 5%-21% nos cancros clinicamente insignificantes detectados e um aumento na detecção de cancros significativos de até 18%, assumindo que a RMPM levou a biópsias de fusão com taxas de detecção de câncer semelhantes às do mapeamento de modelos.16

Estudos adicionais analisaram o VPL da RMP. Em um estudo de 100 amostras de prostatectomia radical histologicamente mapeadas, 99/100 pacientes tiveram lesões identificadas na RMPM pré-operatória. No entanto, ao observar as amostras por lesão, 26 (16%) do total de lesões (todas GS ≥ 3+4) falharam.10 Outro estudo, de Rais-Bahrami et al., avaliou a utilidade clínica da RMP como coadjuvante do rastreamento do PSA e constatou que, em comparação com o PSA isolado, a adição da RMP aumentou a área sob a curva (AUC) de 0,66 para 0,80 ao detectar a PCa de qualquer GS em homens com biópsia.17 Com a preocupação tanto dos USPSTF como dos urologistas sobre a falta de sensibilidade da triagem com PSA, a adição da RMMP tornou-se um teste valioso para aumentar a sensibilidade e, assim, responder a esta preocupação.

Aparar os homens de biópsias de próstata desnecessárias evitará complicações que podem vir com o procedimento, bem como evitar o diagnóstico de doença de baixo grau. Portanto, ao evitar biópsias, os homens não serão colocados em risco de morbidades comuns de biópsias de próstata (por exemplo, hematúria, desconforto perineal/retal ou retenção urinária) e complicações infecciosas potencialmente fatais, como a sepse. Um estudo publicado em 2011 por Steensels et al. descobriu que, quando comparados aos dados dos 6 anos anteriores, sua incidência de Escherichia coli resistente à fluoroquinolona aumentou para 22% e sua taxa de hospitalização por complicações infecciosas triplicou para 3%.18 Eventos adversos foram observados em apenas 44 homens, com 8 (1%) casos de sepse e 58 (10%) episódios de retenção urinária.

Com os mpMRIs de próstata, os urologistas têm uma poderosa ferramenta para orientar não só quando fazer biópsia, mas também onde fazer biópsia. Apesar de proporcionar maior precisão na detecção de lesões cancerosas, há um debate sobre quando e como incorporar a RMPM na prática clínica, devido ao custo inicial da RMP. Atualmente, a mpMRI e a biópsia de fusão são recomendadas por especialistas em urologia e radiologia para pacientes com biópsia sistemática negativa prévia e aumento contínuo do PSA ou suspeita de PCa.19 A maior desvantagem da triagem da mpMRI é o custo. Muitos urologistas e especialistas em políticas de saúde questionaram se uma RMP inicial será mais econômica ou não para encontrar um câncer clinicamente mais significativo e evitar o trabalho contínuo e desnecessário do câncer perdido. Faria et al. usaram o CDR de ambas as doenças clinicamente significativas e insignificantes de uma coorte dentro do ensaio PROMIS para analisar os custos a curto e longo prazo da ressonância magnética inicial para pacientes com ASP elevado. 20 Usando esses pacientes, o custo e a modelagem da qualidade de vida foram aplicados para determinar a estratégia mais econômica por ano de qualidade de vida.20 Os resultados previstos e os custos da doença localizada e metastática foram estimados com base nos dados dos ensaios PIVOT e STAMPEDE.20-22 Vias múltiplas de seqüenciamento da RMP e biópsia foram modeladas para maximizar a RCD da doença clinicamente significativa e, ao mesmo tempo, limitar os custos. Ao maximizar a qualidade de vida dos anos (QALY) por unidade de preço, a análise determinou que a obtenção de uma ressonância magnética e até 2 biópsias de fusão iniciais era a mais econômica. Usando este algoritmo, 85% de todos os tumores clinicamente significativos seriam diagnosticados. Estes autores examinaram o custo do trabalho inicial e contínuo de um paciente hipotético com um PSA elevado (> 4 ng/mL) e qualquer tratamento subseqüente para PCa, assumindo que eles fizeram uma RMPM inicial com biópsia de fusão versus um trabalho padrão usando a biópsia sistemática TRUS.23 Este estudo encontrou um custo quase similar entre a RMPM inicial e a biópsia TRUS padrão (2423 euros vs. 2392 euros).23 No entanto, ao ajustar para QALY, a RMPM inicial foi mais econômica. 23

Outro obstáculo ao uso generalizado da mpMRI da próstata na triagem é a necessidade de treinamento dedicado tanto de radiologistas como de urologistas para poder realizar e interpretar a mpMRI com precisão. Treinamento especializado é necessário para obter corretamente imagens de RM de qualidade, determinar lesões indexadas e escores de Gleason, bem como desenvolver maior confiança na identificação de locais específicos de tumores dentro da próstata. 24 Variabilidade entre leitores inexperientes pode ser vista quando os pacientes são encaminhados para centros de cuidados terciários com uroradiologistas dedicados. Um estudo de Hansen et al. mostrou que o desacordo entre centros ocorreu 54% das vezes.25 Uroradiologistas mais experientes reduziram a leitura excessiva das lesões, e isto melhorou tanto o VNP quanto o VPP da RMP.25 Felizmente, após treinamento dedicado para interpretação da RMP, a concordância entre observadores é boa e melhora ainda mais com o uso do sistema de pontuação PI-RADSv2 (Prostate Imaging and Reporting Data Systems, versão 2).26 Esta fiabilidade no relato é evidenciada no ensaio PROMIS, que teve um acordo interobservador de 80% entre os relatórios de mpMRI.16

Sumário

Embora os especialistas já recomendem a mpMRI para pacientes com uma suspeita contínua de cancro e uma biópsia negativa anterior, parece haver benefícios tremendos associados à incorporação da mpMRI no rastreio PSA para pacientes com biópsia. Ao mesmo tempo, os urologistas evitarão o diagnóstico excessivo e o tratamento de PCa de baixo grau e também evitarão complicações processuais, reduzindo as biópsias TRUS. Os resultados do ensaio PROMIS mostram que a RMPM excede significativamente o desempenho das biópsias sistemáticas na capacidade de excluir a doença clinicamente significativa. A RMP frontal não só pode descartar doenças de alto grau na maioria dos homens e poupá-los de biópsias desnecessárias, como homens com evidência de PCa podem ser submetidos a biópsias de fusão MRI/US com melhor precisão do que o TRUS padrão. O argumento contra a ressonância magnética inicial sempre se centrou no custo. No entanto, após considerar o custo da doença falhada de alto grau, vários estudos de modelagem mostraram agora que, ao se ajustar para a qualidade de vida, a ressonância magnética inicial é mais econômica. Estes estudos demonstram a evidência de apoio para incorporar a RMPM no protocolo de triagem para pacientes com ASP elevado ou suspeita de PCa para um melhor diagnóstico antes e durante uma biópsia dirigida. A RMMPN negativa deve desencorajar a biopsia prostática devido ao baixo rendimento para doença significativa e para evitar o aumento da taxa de complicações infecciosas.

Autores

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

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Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

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Peter A. Pinto, MD1

1Ramo de Oncologia Urológica, Instituto Nacional do Câncer, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda, MD

2Instituto Nacional do Câncer, Instituto Nacional do Câncer, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda, MD

3Centro de Oncologia Intervencionista, Instituto Nacional do Câncer, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda, MD

Autor correspondente: Peter A. Pinto, MD, Instituto Nacional do Câncer, Bethesda, Maryland. Endereço de e-mail: [email protected]

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