Através de uma nova licença, as inovações do laboratório de Harvard em engenharia de genoma podem resolver a escassez de transplante de órgãos

Por Caroline Perry, Office of Technology Development

Nos últimos anos, pesquisadores liderados por George Church, Ph.D, o Professor Robert Winthrop de Genética da Faculdade de Medicina de Harvard (HMS) e membro da Faculdade Core do Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, de Harvard, deram passos importantes na engenharia dos genomas dos porcos para tornar as suas células compatíveis com o corpo humano. Um coração saudável para um paciente em necessidade desesperada pode um dia vir de um porco.

“É relativamente viável mudar um gene em um porco, mas mudar muitas dezenas – o que é bastante claro é o mínimo aqui – se beneficia do CRISPR”, disse Church. Xenotransplante é “um dos poucos” grandes desafios (entre eles, a movimentação e desextinção de genes, em sua opinião) “que realmente requer o ‘oomph’ do CRISPR”

Para facilitar o desenvolvimento de células, tecidos e órgãos seguros e eficazes para futuros transplantes médicos em pacientes humanos, o Escritório de Desenvolvimento Tecnológico de Harvard concedeu agora uma licença de tecnologia para o eGenesis, o startup da biotecnologia de Cambridge.

Fundado pela Igreja e ex-aluno de doutorado do HMS Luhan Yang, Ph.D., em 2015, o eGenesis anunciou no ano passado que havia levantado 38 milhões de dólares para avançar seu trabalho de pesquisa e desenvolvimento. Pelo menos oito ex-membros do Laboratório da Igreja – estagiários, doutorandos, pós-doutorandos e pesquisadores visitantes – continuaram suas carreiras científicas como funcionários lá.

“O Laboratório da Igreja é bem conhecido por sua busca incessante de realizações científicas tão ambiciosas que parecem improváveis – e, de fato, seu histórico de sucesso”, disse Isaac Kohlberg, Diretor de Desenvolvimento Tecnológico de Harvard e reitor associado sênior. “George também merece reconhecimento por sua capacidade de inspirar paixão e cultivar um forte impulso empreendedor entre sua talentosa equipe de pesquisa”

A licença da Harvard OTD cobre um poderoso conjunto de tecnologias de engenharia genômica desenvolvidas no HMS e no Instituto Wyss, incluindo o acesso à propriedade intelectual fundamental relacionada ao uso inovador do CRISPR pelo Church Lab em 2012, liderado por Yang e Prashant Mali, Ph.D., para editar os genomas das células humanas. Inovações subsequentes que permitiram a edição eficiente e precisa de numerosos genes simultaneamente estão também incluídas. A licença é exclusiva para eGenesis mas limitada ao campo do xenotransplante.

Estas tecnologias podem ajudar a levar tecidos e órgãos que salvam vidas a pacientes necessitados? A U.S. Department of Health and Human Services’ Organ Procurement and Transplantation Network (Rede de Transplante e Obtenção de Órgãos do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA) rastreia as estatísticas. Cerca de 114.000 pessoas nos Estados Unidos estão em uma lista de espera para transplantes de órgãos. Na população em geral, apenas três em cada 1.000 pessoas morrem de uma forma que permitiria a doação de seus órgãos – se fossem doadores registrados. Entretanto, todos os dias, 20 pessoas nessa lista de espera morrem à espera.

A perspectiva de usar órgãos vivos, não humanos, e as preocupações sobre a infecciosidade dos patogénios presentes nos tecidos ou possivelmente formados em combinação com material genético humano, levaram a Administração de Alimentos e Drogas a emitir orientações detalhadas sobre a pesquisa e desenvolvimento de xenotransplantes desde meados dos anos 90. Em suínos, uma preocupação primária tem sido que os retrovírus endógenos de suínos (PERV), filamentos de DNA potencialmente patogênico no genoma dos animais, possam infectar pacientes humanos e eventualmente causar doenças.

Foi aí que a experiência do CRISPR do Church Lab permitiu avanços significativos. Em 2015, o laboratório publicou importantes resultados na Science, demonstrando com sucesso o uso da engenharia do genoma para eliminar todos os 62 PERV em células porcinas. Na cobertura de notícias posteriores, a Science chamou-o de “o feito de edição CRISPR mais difundido até hoje”

O Laboratório Church é bem conhecido por sua busca incessante de realizações científicas tão ambiciosas que parecem improváveis – e, de fato, seu histórico de sucesso.

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Em 2017, com colaboradores em Harvard, outras universidades e eGenesis, Church e Yang foram mais longe. Publicando novamente em Science, eles confirmaram pela primeira vez os medos dos pesquisadores anteriores: as células porcinas podem, de fato, transmitir PERV para células humanas, e essas células humanas podem compartilhá-las com outras células humanas, não expostas. (Ainda não se sabe em que circunstâncias esses PERV podem causar doenças). No mesmo artigo, eles corrigiram o problema, anunciando a embriogênese e o nascimento de 37 porcos sem PERV.

“Em conjunto, essas inovações foram impressionantes”, disse Vivian Berlin, Diretora de Desenvolvimento de Negócios da OTD, que gerencia a estratégia de comercialização de grande parte da propriedade intelectual de Harvard nas ciências da vida. “Essa era a base que eles precisavam, para convencer tanto a comunidade científica quanto a comunidade de investimentos de que o xenotransplante poderia se tornar uma realidade”, disse Julie Sunderland, CEO interina do eGenesis. “Com base neste estudo, esperamos continuar a avançar a ciência e o potencial de fazer do xenotransplante um procedimento médico seguro e rotineiro”

Não é, no entanto, o fim da história; um desafio imunológico permanece, que o eGenesis terá de enfrentar”. O potencial para o corpo de um paciente rejeitar completamente o tecido transplantado tem impedido muitas tentativas anteriores de xenotransplante ao longo da história. A Igreja disse que numerosas mudanças genéticas devem ser alcançadas para tornar os órgãos de suínos totalmente compatíveis com os pacientes humanos. Entre elas estão as edições de várias funções imunológicas, funções de coagulação, complementos e açúcares, assim como os PERV.

“Tentar o transplante reto falhou quase imediatamente, em poucas horas, porque há uma enorme desadequação nos carboidratos na superfície das células, em particular alfa-1-3-galactose, e isso foi um showtopper”, explicou Church. Quando você apaga aquele gene, o que você pode fazer com métodos convencionais, você ainda recebe uma rejeição muito rápida, porque há muitos outros aspectos que são incompatíveis”. Você tem que cuidar de cada um deles, e nem todos eles são apenas para remover coisas – alguns deles você tem que humanizar”. Há uma grande quantidade de sutileza envolvida para que você obtenha embriogênese de porco normal, mas não rejeição”

“Colocar tudo junto em um pacote é um desafio”, ele acrescentou.

Em resumo, é o próximo grande desafio para CRISPR.