Os pacientes não estavam loucos-Knut Lundin tinha a certeza disso. Mas a doença deles era um mistério. Eles estavam convencidos que o glúten os estava a deixar doentes. Mas não tinham doença celíaca, uma reacção auto-imune ao emaranhado de proteínas no trigo, na cevada e no centeio. E eles deram negativo para uma alergia ao trigo. Eles ocuparam uma terra de ninguém.

A cerca de uma década atrás, gastroenterologistas como Lundin, com sede na Universidade de Oslo, se depararam com mais e mais desses casos enigmáticos. “Trabalhei com doença celíaca e glúten durante tantos anos”, diz ele, “e depois veio esta onda”. As escolhas sem glúten começaram a aparecer nos menus dos restaurantes e a rastejar para as prateleiras das mercearias. Só nos Estados Unidos, em 2014, cerca de 3 milhões de pessoas sem doença celíaca tinham jurado não ter glúten. Era fácil supor que as pessoas que diziam ser “sensíveis ao glúten” tinham acabado de se transformar numa moda alimentar.

“Geralmente, a reacção do gastroenterologista a dizer, ‘Você não tem doença celíaca ou alergia ao trigo’. Adeus”, diz Armin Alaedini, um imunologista da Universidade de Columbia. “Muitas pessoas pensaram que isso talvez se deva a alguma outra sensibilidade, ou está na cabeça das pessoas”

Mas uma pequena comunidade de pesquisadores começou a procurar uma ligação entre os componentes do trigo e os sintomas dos pacientes – dor abdominal, inchaço e diarréia, e às vezes dores de cabeça, fadiga, erupções e dores nas articulações. O fato de que o trigo realmente pode fazer adoecer pacientes não celíacos é agora amplamente aceito. Mas isso é mais ou menos até onde o acordo vai.

Quando os dados se infiltram, campos entrincheirados têm surgido. Alguns pesquisadores estão convencidos que muitos pacientes têm uma reação imune ao glúten ou outra substância no trigo – uma doença nebulosa às vezes chamada sensibilidade ao glúten não celíaco (NCGS).

Outros acreditam que a maioria dos pacientes está realmente reagindo a um excesso de carboidratos pouco absorvidos presentes no trigo e em muitos outros alimentos. Esses carboidratos chamados FODMAPs, para oligossacarídeos fermentáveis, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis, podem causar inchaço quando fermentam no intestino. Se os FODMAPs são os principais culpados, milhares de pessoas podem estar em dietas sem glúten com o apoio de seus médicos e dietistas, mas sem uma boa razão.

Essas teorias concorrentes foram expostas em uma sessão sobre a sensibilidade do trigo em um simpósio sobre doença celíaca realizado em Columbia em março. Em conversas back-to-back, Lundin fez o caso dos FODMAPs, e Alaedini para uma reação imunológica. Mas em uma ironia que ressalta como o campo se tornou confuso, ambos os pesquisadores começaram suas buscas acreditando em algo completamente diferente.

As doenças relacionadas ao trigo têm mecanismos e marcadores claros. Pessoas com doença celíaca são geneticamente predispostas a lançar uma resposta imunológica auto-destrutiva quando um componente do glúten chamado gliadina penetra em seu revestimento intestinal e desencadeia células inflamatórias no tecido abaixo. Pessoas com alergia ao trigo respondem às proteínas do trigo através da produção de uma classe de anticorpos chamada imunoglobulina E que pode desencadear vômitos, prurido e falta de ar. O enigma, tanto para médicos como para investigadores, são pacientes que não têm os anticorpos indicadores e os danos visíveis nos seus intestinos, mas que sentem um alívio real quando cortam alimentos que contêm glúten.

Alguns médicos começaram a aprovar e até a recomendar uma dieta sem glúten. “Em última análise, estamos aqui não para fazer ciência, mas para melhorar a qualidade de vida”, diz Alessio Fasano, gastroenterologista pediátrico do Massachusetts General Hospital em Boston, que estudou NCGS e escreveu um livro sobre como viver sem glúten. “Se eu tiver que jogar ossos no chão e olhar para a lua para fazer alguém melhor, mesmo que eu não entenda o que isso significa, eu o farei”

Como muitos médicos, Lundin acreditava que (dieters de moda e comedores supersticiosos à parte) alguns pacientes têm uma verdadeira doença relacionada ao trigo. O seu grupo ajudou a dissipar a noção de que o NCGS era puramente psicossomático. Eles pesquisaram os pacientes em busca de níveis incomuns de aflição psicológica que poderiam se expressar como sintomas físicos. Mas as pesquisas não mostraram diferenças entre esses pacientes e pessoas com doença celíaca, a equipe relatou em 2012. Como Lundin diz sem rodeios: “Nós sabemos que eles não são loucos.”

Pois, os cépticos preocupados que o campo tivesse tomado glúten com provas tremidas de que era o culpado. Afinal de contas, ninguém come glúten isoladamente. “Se não soubéssemos do papel específico do glúten na doença celíaca, nunca teríamos pensado que o glúten fosse o responsável”, diz Stefano Guandalini, gastroenterologista pediátrico do Centro Médico da Universidade de Chicago, em Illinois. “Por que culpar o glúten?”

Os defensores da NCGS geralmente reconhecem que outros componentes do trigo podem contribuir para os sintomas. Em 2012, um grupo de proteínas no trigo, centeio e cevada chamado inibidores da amilase tripsina surgiu como um potencial infrator, por exemplo, após uma equipe liderada pelo bioquímico Detlef Schuppan da Johannes Gutenberg University Mainz na Alemanha (então na Escola Médica de Harvard em Boston) relatar que essas proteínas podem provocar células imunes.

Against the grain

Mas sem marcadores biológicos para identificar pessoas com NCGS, os pesquisadores têm confiado nos sintomas auto-relatados medidos através de um “desafio de glúten”: Os pacientes avaliam como se sentem antes e depois de cortar o glúten. Então os médicos reintroduzem o glúten ou um placebo-idealmente disfarçado em pílulas ou lanches indistinguíveis para ver se os sintomas voltam a aparecer.

Alaedini recentemente se atirou a um conjunto mais objetivo de possíveis marcadores biológicos – para sua própria surpresa. “Eu entrei nisto completamente como cético”, diz ele. Ao longo de sua carreira, ele gravitou em direção ao estudo dos distúrbios do espectro, nos quais diversos sintomas ainda precisam ser unidos sob uma clara causa biológica – e onde a desinformação pública abunda. Sua equipe publicou um estudo em 2013, por exemplo, que desmascarou a sugestão popular de que as crianças com autismo tinham altas taxas de doença de Lyme. “Eu faço estudos lá é um vazio”, diz ele.

Na NCGS, Alaedini viu outra desordem de espectro mal definida. Ele aceitou que pacientes sem doença celíaca poderiam, de alguma forma, ser sensíveis ao trigo, com base em várias tentativas que mediram os sintomas após um desafio cego. Mas ele não foi convencido por estudos anteriores afirmando que os pacientes com NCGS eram mais propensos que outras pessoas a ter certos anticorpos contra a gliadina. Muitos desses estudos não tinham um grupo de controle saudável, diz ele, e contavam com kits de anticorpos comerciais que davam leituras obscuras e inconsistentes.

Em 2012, ele entrou em contato com pesquisadores da Universidade de Bolonha na Itália para obter amostras de sangue de 80 pacientes que sua equipe havia identificado como sensíveis ao glúten, com base em um desafio de glúten. Ele queria testar as amostras para sinais de uma resposta imunológica única – um conjunto de moléculas sinalizadoras diferentes daquelas do sangue de voluntários saudáveis e pacientes celíacos. Ele não estava otimista. “Pensei que se fôssemos ver algo, como com muitas condições de espectro que eu observei, veríamos pequenas diferenças”

Os resultados o chocaram. Em comparação tanto com pessoas saudáveis como com celíacos, estes doentes tinham níveis significativamente mais elevados de uma certa classe de anticorpos contra o glúten que sugerem uma resposta imunitária sistémica de curta duração. Isso não significava que o glúten em si causasse doença, mas o achado indicava que a barreira intestinal desses pacientes poderia ser defeituosa, permitindo que o glúten parcialmente digerido saísse do intestino e interagisse com as células imunes no sangue. Outros elementos – como as bactérias provocadoras de resposta imunológica – também podem estar escapando. Com certeza, a equipe encontrou níveis elevados de duas proteínas que indicam uma resposta inflamatória às bactérias. E quando 20 dos mesmos pacientes passaram 6 meses em uma dieta sem glúten, os níveis sanguíneos desses marcadores diminuíram.

Para Alaedini, o início de um mecanismo surgiu: Algum componente ainda não identificado do trigo faz com que o revestimento intestinal se torne mais permeável. (Um desequilíbrio nos micróbios intestinais pode ser um fator predisponente). Os componentes das bactérias parecem então passar furtivamente pelas células imunes no tecido intestinal subjacente e se dirigirem para a corrente sanguínea e fígado, provocando inflamação.

“Esta é uma condição real, e pode haver marcadores biológicos objetivos para ela”, diz Alaedini. “O estudo também impressionou Guandalini, um cético de longa data sobre o papel do glúten. Ele “abre o caminho para finalmente alcançar um marcador identificável para esta condição”, diz ele.

Mas outros vêem a explicação da imuno-resposta como um engano. Para eles, o principal vilão é o FODMAPs. O termo, cunhado pelo gastroenterologista Peter Gibson da Universidade Monash em Melbourne, Austrália, e sua equipe, engloba um bando de comidas comuns. Cebolas e alho; legumes; leite e iogurte; e frutas, incluindo maçãs, cerejas e mangas, são todos ricos em FODMAPs. Assim como o trigo: Carboidratos no trigo chamados fructans podem ser responsáveis por metade da ingestão de FODMAP de uma pessoa, os dietistas no grupo do Gibson estimaram. A equipe descobriu que esses compostos fermentam no intestino para causar sintomas de síndrome do intestino irritável, como dor abdominal, inchaço e gases.

Gibson tem sido cético há muito tempo em estudos que implicam glúten em tais sintomas, argumentando que esses achados são irremediavelmente obscurecidos pelo efeito nocebo, no qual a mera expectativa de engolir o temido ingrediente piora os sintomas. Sua equipe descobriu que a maioria dos pacientes não conseguia distinguir com segurança o glúten puro de um placebo em um teste cego. Ele acredita que muitas pessoas se sentem melhor depois de eliminar o trigo não porque acalmaram alguma reação imunológica intrincada, mas porque reduziram sua ingestão de FODMAPs.

Lundin, que estava firmemente no campo de imuno-reação, não acreditava que os FODMAPs pudessem explicar todos os seus pacientes. “Eu queria mostrar que Peter estava errado”, diz ele. Durante uma sabática de 2 semanas no laboratório de Monash, ele encontrou algumas lanchonetes à base de quinoas concebidas para disfarçar o sabor e a textura dos ingredientes. “Eu disse, ‘Vamos pegar essas barras de muesli e vamos fazer o estudo perfeito'”

A sua equipe recrutou 59 pessoas em dietas sem glúten e as randomizou para receber uma das três lanchonetes indistinguíveis, contendo glúten isolado, FODMAP isolado (fructan), ou nenhuma delas. Depois de comer um tipo de barra diariamente durante uma semana, eles relataram quaisquer sintomas. Então eles esperaram que os sintomas se resolvessem e começaram em uma barra diferente até terem testado todos os três.

Antes de analisar as respostas dos pacientes, Lundin estava confiante de que o glúten causaria os piores sintomas. Mas quando a cegueira do estudo foi levantada, apenas os sintomas do FODMAP até limparam a barra para significância estatística. Vinte e quatro dos 59 pacientes tiveram seus escores de sintomas mais altos após uma semana das barras com fructan. Vinte e dois responderam mais ao placebo, e apenas 13 ao glúten, Lundin e seus colaboradores – que incluíram Gibson – relatado em novembro passado na revista Gastroenterology. Lundin agora acredita que os FODMAPs explicam os sintomas na maioria dos pacientes que evitam o trigo. “Minha principal razão para fazer esse estudo foi descobrir um bom método para encontrar indivíduos sensíveis ao glúten”, diz ele. “E não havia nenhum. E isso foi espantoso.”

Na reunião da Columbia, Alaedini e Lundin foram frente a frente em palestras consecutivas intituladas “É o Trigo” e “É o FODMAPS”. Cada um tem uma lista de críticas ao estudo do outro. Alaedini afirma que ao recrutar amplamente da população livre de glúten, em vez de encontrar pacientes que reagiram ao trigo em um desafio, Lundin provavelmente não incluiu pessoas com uma verdadeira sensibilidade ao trigo. Muito poucos dos sujeitos do Lundin relataram sintomas fora do intestino, como erupção cutânea ou fadiga, que poderiam apontar para uma condição imunológica generalizada, diz Alaedini. E ele observa que o aumento dos sintomas dos pacientes em resposta aos lanches FODMAP foi apenas estatisticamente pouco significativo.

Lundin, entretanto, aponta que os pacientes no estudo de Alaedini não passaram por um desafio cego para verificar se os marcadores imunológicos que ele identificou realmente dispararam em resposta ao trigo ou glúten. Os marcadores podem não ser específicos para pessoas com sensibilidade ao trigo, diz Lundin.

Apesar dos títulos contraditórios de suas palestras, os dois pesquisadores encontram muito terreno em comum. Alaedini concorda que os FODMAPs explicam um pouco do fenômeno de evitar o trigo. E Lundin reconhece que algumas pequenas populações podem realmente ter uma reação imune ao glúten ou outro componente do trigo, embora ele não veja uma boa maneira de encontrá-los.

Após o encontro, Elena Verdù, gastroenterologista da Universidade McMaster em Hamilton, Canadá, ficou intrigada com a polarização do campo. “Eu não entendo porque há esta necessidade de ser tão dogmática sobre ‘é isto, não é aquilo'”, diz ela.

A Elena preocupa-se que a confusão científica gere ceticismo em relação às pessoas que evitam o glúten por razões médicas. Quando ela janta com pacientes celíacos, diz ela, os garçons às vezes atendem pedidos de comida sem glúten com sorrisos e perguntas. Enquanto isso, as mensagens conflitantes podem enviar pacientes não celíacos para uma toca de coelho que evita o consumo de alimentos. “Os pacientes estão retirando glúten primeiro, depois lactose e depois FODMAP – e depois estão em uma dieta muito, muito pobre”, diz ela.

Mas Verdù acredita que a pesquisa cuidadosa acabará por quebrar as superstições. Ela é presidente da Sociedade Norte-Americana para o Estudo da Doença Celíaca, que este ano concedeu sua primeira bolsa para estudar a sensibilidade do trigo não celíaco. Ela espera que a busca por biomarcadores como os propostos por Alaedini mostre que dentro do monólito de evitar o glúten espreitam condições múltiplas e matizadas. “Vai ser difícil”, diz ela, “mas estamos a aproximar-nos”