Antibiotic comparison trials
Antibióticos são claramente úteis em exacerbações moderadas a severas da DPOC. No entanto, permanece considerável controvérsia quanto à escolha dos antibióticos, especialmente para a terapia empírica inicial das exacerbações. A maioria das exacerbações hoje em dia são tratadas sem a obtenção de bacteriologia da expectoração e com a tendência à antibioticoterapia de curta duração, esta escolha empírica inicial muitas vezes se torna a única escolha feita de antibióticos nas exacerbações. Os resultados dos ensaios de comparação de antibióticos devem orientar as recomendações para antibióticos empíricos apropriados nas exacerbações. No entanto, embora a literatura esteja repleta de tais estudos, na grande maioria, a escolha dos antibióticos não afeta aparentemente o resultado clínico. No entanto, são observadas diferenças nas taxas de erradicação bacteriológica entre os antibióticos, com uma dissociação entre os resultados clínicos e bacteriológicos. Estes resultados são contrários às expectativas de que antibióticos com melhor eficácia antimicrobiana in vitro e in vivo e melhores características farmacodinâmicas e farmacocinéticas devem apresentar resultados clínicos superiores. Um exame mais detalhado do desenho destes estudos revela várias deficiências que oferecem explicações potenciais para este paradoxo (Tabela 53.5) . Muitas destas deficiências estão relacionadas ao fato de que estes estudos são realizados para aprovação regulatória dos medicamentos, portanto são desenhados para demonstrar não-inferioridade, ao invés de diferenças entre os dois antibióticos. Diante deste grande conjunto de dados mostrando equivalência clínica, não é surpreendente que várias diretrizes não diferenciem entre antibióticos para terapia de exacerbações.
Quadro 53.5. Limitações dos ensaios antibióticos controlados por placebo publicados nas exacerbações agudas da DPOC.
| Limitação do desenho do estudo | Potenciais consequências |
|---|---|
| Pequeno número de sujeitos | Erro tipo 2 |
| Subjetos com DPOC leve ou sem DPOC subjacente incluídos | Diminuição da eficácia global percebida dos antibióticos |
| Ex exacerbações não bacterianas incluídas | Tipo 2 erro |
| Endpoints comparados a 3 semanas após o início | –
Resolução espontânea atenua as diferenças entre braços – Clinicamente irrelevante como a maioria decisões sobre eficácia antibiótica são tomadas antes |
| Velocidade de resolução não medida | Desfecho clinicamente relevante não avaliado |
| Falta de longotermo seguinte…up | Tempo para a próxima exacerbação não avaliado |
| Resistência antibiótica a agentes com eficácia antimicrobiana in vitro limitada | Diminuição da eficácia global percebida dos antibióticos |
| Pior penetração dos antibióticos utilizados nos tecidos respiratórios | Diminuição da eficácia global percebida dos antibióticos |
| Terapia corrente não controlada | Vias não detectadas no uso de terapia concorrente |
Reproduzida com permissão da Ref. .
Os ensaios de comparação da maioria dos antibióticos são pouco eficazes para detectar diferenças entre os antibióticos. No entanto, devido aos requisitos regulamentares, estes estudos são realizados de forma muito semelhante e em populações de pacientes semelhantes. Isto faz com que estes ensaios sejam muito favoráveis a uma abordagem meta-analítica. Dimopoulos et al. utilizaram essa abordagem para determinar se havia alguma diferença nos resultados clínicos entre antibióticos de primeira linha (amoxicilina, ampicilina, pivampicilina, trimetoprim/sulfametoxazol e doxiciclina) e antibióticos de segunda linha (amoxicilina/clavulanato, macrólidos, cefalosporinas de segunda ou terceira geração e fluoroquinolonas) no tratamento das exacerbações da bronquite crônica. Eles identificaram 12 ensaios controlados aleatórios que tinham inscrito 2261 pacientes, 10 destes ensaios incluíram as penicilinas como o antibiótico de primeira linha. Apenas um único estudo com trimetoprim/sulfametoxazol e doxiciclina foi incluído. Nos pacientes clinicamente avaliados, os antibióticos de primeira linha foram apenas metade eficazes como os antibióticos de segunda linha com uma razão de probabilidade de sucesso do tratamento clínico de 0,51 (IC 95%, 0,34-0,75). Este resultado foi consistente em várias análises de sensibilidade, com exceção dos estudos publicados antes de 1991, onde a diferença entre antibióticos de primeira linha e antibióticos de segunda linha não foi observada. Não houve diferença entre os antibióticos de primeira e segunda linha nos efeitos adversos.
Esta meta-análise fornece evidências adicionais de que a escolha do antibiótico faz diferença no tratamento das exacerbações. O sucesso de tratamento similar para antibióticos de primeira e segunda linha em ensaios antes de 1991, mas não após 1991, sugere que o surgimento de resistência em patógenos bacterianos causadores (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) é responsável pelos achados desta meta-análise. Devido ao número limitado de estudos em que os antibióticos de primeira linha não eram penicilinas, os resultados desta meta-análise aplicam-se principalmente às penicilinas. Com base nesta meta-análise, as recomendações de uso de amoxicilina e ampicilina no tratamento das exacerbações não podem ser apoiadas.
Estes investigadores também realizaram uma meta-análise semelhante onde compararam os antibióticos de segunda linha, os macrolídeos, as fluoroquinolonas e amoxicilina/clavulanato de forma semelhante . Nesta análise de 19 ensaios controlados aleatórios que tinham inscrito 7405 pacientes, não foram encontradas diferenças entre estes agentes no sucesso do tratamento clínico definido de forma convencional.
Além destas meta-análises, são bem-vindas as adições à literatura sobre o tratamento antibiótico das exacerbações, dois ensaios recentes de comparação de antibióticos que foram desenhados como estudos de superioridade. Eles também mediram alguns pontos finais não convencionais, mas clinicamente relevantes. O ensaio GLOBE (Gemifloxacin e Long Term Outcome of Bronchitis Exacerbations), um ensaio duplamente cego e randomizado, comparou uma fluoroquinolona, gemifloxacin, com uma macrólide, claritromicina . O final da terapia e as avaliações dos resultados a longo prazo foram feitas nos intervalos convencionais de 10-14 dias e 28 dias. Estas avaliações, em linha com a maioria dos ensaios de comparação antibióticos, não demonstraram diferenças estatisticamente significativas nos dois braços, com taxas de sucesso clínico de 85,4% e 84,6% para gemifloxacina e claritromicina, respectivamente. Também em linha com estudos semelhantes, o sucesso bacteriológico, medido como erradicação e erradicação presumida, foi significativamente maior com gemifloxacina (86,7%) comparado com claritromicina (73,1%).
Patientes com sucesso clínico aos 28 dias foram inscritos num período de seguimento de 26 semanas de observação. Nesse período, os resultados primários foram a taxa de exacerbações repetidas, hospitalizações por doença respiratória e medidas de qualidade de vida relacionadas à saúde. Uma taxa significativamente menor de exacerbações repetidas foi observada com gemifloxacina, com 71% dos pacientes permanecendo sem exacerbações às 26 semanas, em comparação com 58,5% no braço da claritromicina. A redução relativa do risco de recidiva da exacerbação foi de 30%. A taxa de hospitalização por doença do trato respiratório nas 26 semanas também foi menor na gemifloxacina tratada do que nos pacientes tratados com claritromicina (2,3% versus 6,3%, p=0,059) . Os pacientes que permaneceram livres de recorrência no período de 26 semanas recuperaram mais da sua qualidade de vida relacionada com a saúde do que aqueles que tiveram uma exacerbação recorrente . Este estudo demonstra claramente que os resultados clínicos convencionais a médio prazo são inadequados para medir as diferenças entre os antibióticos nas exacerbações. Se o período de seguimento de 26 semanas não tivesse sido incluído no estudo GLOBE, diferenças significativas nos dois braços de tratamento em resultados clinicamente relevantes de recorrência de exacerbações e hospitalização relacionada à respiração teriam sido perdidas.
O ensaio MOSAIC é outro ensaio recente de comparação de antibióticos de referência em exacerbações de DPOC. Os pacientes deste estudo foram randomizados para uma fluoroquinolona, moxifloxacina ou para uma terapia padrão (que poderia ser uma das seguintes: amoxicilina, cefuroxima ou claritromicina). Várias características únicas deste estudo são dignas de nota, que se relacionam com observações feitas neste estudo e estabelecem o padrão para futuros estudos comparativos de antibióticos nesta doença. O número de pacientes inscritos foi muito maior do que em estudos anteriores, a fim de fornecer o poder adequado para demonstrar superioridade. Os pacientes foram inscritos quando estáveis para estabelecer uma linha de base como comparação para distinguir de forma confiável entre melhora clínica (melhora suficiente para que nenhum tratamento antibiótico adicional seja necessário) da cura clínica (melhora dos sintomas para a linha de base) após o tratamento. Uma proporção substancial dos pacientes inscritos tinha um ou mais fatores de risco que predisporiam a um mau resultado, como discutido abaixo. Os pacientes foram acompanhados até 9 meses após a randomização para fornecer uma estimativa de recorrência da exacerbação.
Em linha com os ensaios habituais de comparação antibiótica, a moxifloxacina e a terapia padrão foram equivalentes (88% versus 83%) para o sucesso clínico (resolução e melhora) aos 7-10 dias após o final da terapia. Entretanto, a terapia com moxifloxacina foi associada a uma taxa de cura clínica superior (definida como resolução dos sintomas à linha de base, ao invés de simplesmente melhora) do que a terapia padrão (71% versus 63%), bem como com resposta bacteriológica superior (91,5% versus 81%). Vários outros pontos finais a priori não convencionais foram examinados. O tratamento com Moxifloxacina resultou em significativamente menos cursos de antibioticoterapia adicional (8% versus 14%) e um tempo prolongado para a próxima exacerbação (131 versus 104 dias). Um desfecho composto de falha clínica, necessidade de antibióticos adicionais e recorrência da exacerbação demonstrou uma clara diferença entre os dois braços, sendo a moxifloxacina estatisticamente superior à terapia padrão por até 5 meses de seguimento. Tal como no ensaio GLOBE, se o sucesso clínico convencional tivesse sido medido apenas neste estudo, todas as outras diferenças significativas nos dois braços não teriam sido descobertas.
Os ensaios GLOBE e MOSAIC demonstram que a superioridade microbiológica in vitro, bem como o aumento das propriedades farmacocinéticas/farmacodinâmicas no tracto respiratório das fluoroquinolonas, se traduzem numa maior eficácia in vivo no tratamento da exacerbação. Os antibióticos para exacerbação têm resultados muito semelhantes para o ponto final regulamentar padrão de sucesso clínico aos 7-14 dias após o final da terapia. Este ponto final padrão não só carece de poder discriminatório, como também tem pouca relevância clínica. A maioria das decisões sobre o benefício dos antibióticos no ambiente clínico são tomadas dentro da 1ª semana de terapia. As diferenças entre os antibióticos são perceptíveis quando são considerados pontos finais clinicamente relevantes, como velocidade de resolução, cura clínica, necessidade de antibióticos adicionais e tempo para a próxima exacerbação .