Abstract

Atenololol pode estar associado com retardo de crescimento quando administrado na gravidez, embora a relação com o trimestre de início, duração do tratamento e seu uso como monoterapia ainda seja incerta. Para comparar o resultado obstétrico e fetal entre mulheres que recebem atenolol (como monoterapia) e outras monoterapias com medicamentos anti-hipertensivos, e também para investigar o efeito da duração do tratamento no crescimento fetal, realizamos um estudo de coorte retrospectivo de 312 gestações em 223 mulheres que freqüentavam uma Clínica de Hipertensão Antenatal. Atenolol (como monoterapia) foi administrado em 78 gestações (25,0%), outros tipos de drogas anti-hipertensivas como monoterapia foram administrados em 53 gestações (17,0%), e combinações múltiplas de drogas foram administradas em 90 gestações (28,8%). Em 91 gestações (29,2%) não foram administrados fármacos anti-hipertensivos. O atenolol foi associado a menores valores de peso ao nascer e índice ponderal, com tendência a maior prevalência de parto pré-termo (<37 semanas) e bebês de pequena idade, quando comparado a outros medicamentos anti-hipertensivos como monoterapia, ou à ausência de tratamento. O efeito adverso do atenolol foi mais pronunciado nas mulheres que receberam o medicamento no início da gravidez, e que continuaram com o medicamento por mais tempo. Em conclusão, o atenolol deve ser evitado nos estágios iniciais da gravidez e administrado com cautela nos estágios posteriores, pois está associado ao retardo do crescimento fetal, que está relacionado à duração do tratamento. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

Classeseverais de medicamentos anti-hipertensivos têm sido estudadas no tratamento de distúrbios hipertensos na gravidez, incluindo os bloqueadores doadrenoceptor β (como propanololol,1-3 metoprolol,4,5 oxprenolol,6,7 pindololol,8 labetalol9-11 e atenololol,12,13 α-methyldopa,7,9,14,15 bloqueadores dos canais de cálcio,16,17 e hidralazina.10,18,19

O uso de tratamento anti-hipertensivo na gravidez é pensado principalmente para prevenir um desfecho materno adverso de hipertensão grave, como a hemorragia cerebral. Há menos evidências, entretanto, de que o desfecho fetal em gestações hipertensivas seja inequivocamente afetado pelo tratamento, já que os estudos que foram conduzidos não foram suficientemente grandes. De fato, há algumas evidências de que o tratamento com atenolol pode causar retardo do crescimento intra-uterino quando administrado no início da gravidez.13 Em um relatório preliminar de uma população de mulheres grávidas com distúrbios hipertensos de nosso centro, também mostramos que o uso de atenolol no início da gravidez estava associado a baixos valores de peso ao nascer e índice ponderal quando comparado a mulheres que não receberam nenhum tratamento,20 mas não contabilizaram a duração do tratamento ou múltiplos regimes medicamentosos.

O objetivo do presente estudo foi, primeiro, estudar o resultado obstétrico e fetal em gestações complicadas por distúrbios hipertensivos, entre mulheres que receberam atenolol (como monoterapia), outros agentes anti-hipertensivos como monoterapia, ou múltiplos regimes de medicamentos anti-hipertensivos; e segundo, investigar o efeito da duração do tratamento com atenolol sobre o crescimento fetal.

Patientes e métodos

Estudo de coorte retrospectivo a partir de um banco de dados computadorizado de uma coorte inicial de 436 gestações em 318 mulheres atendidas na Clínica de Hipertensão Antenatal do Hospital Municipal entre 1980 e junho de 1997. Mulheres grávidas foram encaminhadas para esta clínica devido a hipertensão arterial crônica prévia, aumento da pressão arterial (PA), ou pré-eclâmpsia durante uma gravidez anterior, ou devido a leituras de PA alta nas primeiras semanas de gravidez medidas pelo clínico geral ou pelo obstetra. A todas as mulheres foi oferecida a mesma qualidade de supervisão durante a gravidez, sendo acompanhadas conjuntamente por um obstetra e um médico com interesse na hipertensão arterial. Informações sobre dados demográficos, medidas de PA, investigação bioquímica, terapias medicamentosas, complicações e resultado da gravidez foram registradas no banco de dados.

Um protocolo específico foi seguido ao medir a PA. A mulher foi sentada em uma sala silenciosa, com o braço apoiado e um manguito apropriado (relativo à circunferência do braço) foi utilizado. Após 10 min de repouso, a PA foi medida por um esfigmomanômetro aleatório-zero em pelo menos duas ocasiões durante um período de não menos de 3 min, de acordo com as diretrizes da International Society of Hypertension.21 O primeiro e o quinto sons de Korotkoff foram registrados para a PA sistólica e diastólica (PAS e PAD), respectivamente. A classificação dos distúrbios hipertensos foi realizada de acordo com os critérios de Davey e MacGillivray22 e endossada pela International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) (Tabela 1). O tratamento anti-hipertensivo foi geralmente introduzido se a PAD excedesse 100 mm Hg. Era nossa prática prescrever atenolol para hipertensão crônica leve, mas após a publicação do artigo por Butters et al,13 voltamos ao uso de labetolol ou metildopa. Desde então, temos encontrado um número suficiente de pacientes com estes últimos medicamentos para comparar com aqueles que receberam atenololol.

Da coorte inicial, foram excluídas gestações normotensas e gestações em mulheres com diabetes, doenças renais, formas secundárias de hipertensão, ou com duração de gestação inferior a 20 semanas. A presente análise foi baseada em 312 gestações de 223 mulheres, onde a desagregação étnica foi a seguinte: 1) brancos: 86 mulheres com 106 gestações, 2) negros: 67 mulheres com 92 gestações; e 3) indo-asiáticos: 70 mulheres com 114 gestações. Os dados analisados no presente estudo incluíram etnia, idade, índice de massa corporal inicial (IMC), história médica passada (incluindo história de abortos em gestações anteriores), duração do tratamento anti-hipertensivo, tempo de início do tratamento e valores médios de pressão arterial no início, meio e fim da gravidez. As medidas de resultado incluíram semanas de gestação, peso ao nascer, duração do parto, valor do índice ponderal e proporções da cesárea de emergência, parto prematuro (<37 semanas), pequena para a idade gestacional (SGA), e pré-eclâmpsia. O retardo de crescimento intra-uterino foi avaliado pelas normas de peso por gestação atualizadas recentemente (após correção para o sexo do bebê),23 que corrigiram normas publicadas anteriormente que subestimaram o peso ao nascer de bebês com <32 semanas de gestação. O retardo de crescimento também foi avaliado pelo cálculo do índice ponderal (peso (inkilograms)/comprimento (inmeters)3×104), que é independente da idade gestacional e tem sido proposto como melhor medida de crescimento intra-uterino do que os percentis de peso ao nascer.24

Variáveis contínuas são apresentadas como média (desvio padrão) e variáveis categóricas como porcentagens. As variáveis contínuas foram testadas quanto à normalidade da distribuição de freqüência. Foram encontrados valores elevados de skewness e curtose na distribuição de freqüência do índice ponderal e, portanto, foi realizada transformação logarítmica para permitir o uso de testes paramétricos. Os testes estatísticos realizados incluíram o teste χ2, o teste exato de Fisher, ANOVA e MANOVA (para covariantes múltiplos). Os dados foram analisados em um computador pessoal usando o pacote de software STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK). Um valor de P bidirecional de <,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Das 312 gestações de 223 mulheres, houve 80 (35,9%) gestações complicadas por hipertensão gestacional, 19 (6,1%) gestações complicadas por pré-eclâmpsia em mulheres previamente normotensas, 179 (57.4%) gestações em mulheres com história de hipertensão crônica, e finalmente 34 (10,9%) gestações com pré-eclâmpsia sobreposta à hipertensão crônica.

Em 91 gestações (29,2%) não foram administrados medicamentos anti-hipertensivos (Tabela 2). Atenolol (como monoterapia) foi administrado em 78 gestações (25,0%), outras drogas anti-hipertensivas como monoterapia foram administradas em 53 gestações (o grupo de monoterapia sematenolol, 17,0%; labetalol em 22, α-methyldopa em 14, bloqueadores de canal de cálcio em 12, diuréticos em 4 e oxprenolol em 1), e múltiplas combinações de drogas anti-hipertensivas (ao mesmo tempo ou de forma sequencial) em 90 gestações (28,8%). Neste último grupo, o atenolol foi incluído como parte de um regime múltiplo em 63,3% (57 de 90 mulheres).

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em termos de idade, IMC inicial, hábitos tabagistas, proporção de multigravidae e história de abortos anteriores (>1) em multigravidae (Tabela 2). A duração média do tratamento medicamentoso não diferiu entre o grupo de atenolol e o grupo de monoterapia sem atenolol, mas foi significativamente maior no grupo de tratamento com múltiplos fármacos (Tabela 2). Houve maior proporção de pacientes com início precoce (<20 semanas de gestação) de tratamento no grupo de tratamento múltiplo e no grupo de monoterapia sem atenololol, quando comparado com o grupo de atenololol. A pressão arterial média não diferiu entre os três grupos nos estágios inicial (<20 semanas), médio (entre 20 e 30 semanas) e tardio (>30 semanas) da gravidez.

Desfecho obstétrico e fetal

As mulheres do grupo de múltiplos medicamentos tiveram gestações mais curtas, bebês mais leves e uma proporção maior de partos pré-termo (<37 semanas) (Tabela 3). Não houve diferenças significativas no peso, comprimento e log (índice ponderal) dos bebês entre o grupo sem tratamento e o grupo monoterapia sem atenolol; entretanto, esses parâmetros foram significativamente menores no grupo atenolol (Tabela 3). A diferença nos valores log (índice ponderal) entre o grupo atenolol, o grupo monoterapia sem atenolol e o grupo sem tratamento permaneceu significativa, mesmo após a correção de covariáveis como idade, tabagismo, paridade, raça e duração do tratamento em uma análise multivariada (MANOVA, P < .05).