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O que é a Atrofia Muscular Espinhal Tipo 4?
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Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma condição genética que afecta os nervos que controlam o movimento muscular – os neurónios motores.
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É chamada ‘espinal’ porque a maioria dos neurónios motores estão localizados na medula espinhal. Muscular’ está no nome porque afeta principalmente os músculos que não recebem sinais dos neurônios motores. Atrofia é o termo médico para desperdiçar ou ficar menor, que é o que geralmente acontece aos músculos quando eles não estão ativos.
Há uma grande variabilidade na idade de início, sintomas e taxa de progressão da AME e muitas vezes é classificada em tipos um a quatro com base nos marcos físicos alcançados. Consulte o documento ‘Atrofia Muscular Espinhal – uma visão geral’ para uma breve descrição dos diferentes tipos.
Os adultos são geralmente diagnosticados com AME tipo 4 na sua segunda ou terceira década de vida, geralmente após os 35 anos de idade, embora alguns possam ter sintomas logo aos 18 anos de idade. Este tipo de AME é muito menos comum do que os tipos 1 a 3. Os sintomas geralmente incluem fraqueza muscular leve, tremores e tremores. A AME tipo 4 também é conhecida como atrofia muscular espinhal de início adulto.
AME (todos os tipos) é uma ‘doença rara’ relativamente comum, aproximadamente 1 em 6000 bebés nascidos são afectados, e cerca de 1 em 40 pessoas são portadoras de doenças genéticas.
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Nesta ficha informativa:
– Quais são os sintomas da AME tipo 4?
– O que causa a AME tipo 4?
– Como é diagnosticada a AME tipo 4?
– O que podemos esperar para o futuro?
– Que pesquisas estão sendo feitas?
– Eu sou portador do gene da AME – o que posso fazer?
– Mais informações
– Glossário
– Quais são os sintomas da AME tipo 4?
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Os sintomas da AME tipo 4 incluem:
– Fraqueza e desperdício – tipicamente apenas os músculos próximos do centro do corpo, como braços e pernas são afectados
– Dores musculares e sintomas de uso excessivo das articulações
– Aperto fino dos dedos e das mãos (tremores e tremores)
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A fraqueza progride muito gradualmente, afectando primeiro as coxas e ancas e depois os antebraços e ombros. A esperança de vida é normal e os músculos para engolir e respirar raramente são afectados. As pessoas com AME tipo 4 podem andar com uma marcha deambulatória mas apenas um pequeno número de pacientes acaba por necessitar de assistência em cadeira de rodas. Apesar de um padrão definido de fraqueza, cada pessoa é diferente na medida em que é afectada. A AME não afecta a inteligência.
Os sintomas da AME tipo 4 são semelhantes aos observados na AME tipo 3, mas a fraqueza motora é menos grave. Também existe frequentemente uma grande sobreposição entre os diferentes tipos de AME. Você pode ler mais sobre a SMA tipo 3 aqui.
Existe um tratamento?
Felizmente, actualmente não existe um tratamento específico para a AME. No entanto, a pesquisa para um tratamento está a avançar a um ritmo rápido (por favor veja abaixo) e há coisas que podem ser feitas para apoiar crianças e adultos com a condição e suas famílias para que eles possam alcançar a máxima qualidade de vida.
Uma equipa multidisciplinar de profissionais de saúde será necessária para gerir os sintomas da AME. A equipe poderá incluir especialistas em neurologia, genética, fisioterapia, terapia ocupacional e dietética. Um coordenador de cuidados poderá estar disponível para ajudá-lo a gerir os cuidados com todos estes profissionais.
Fisioterapia e terapia ocupacional
Um fisioterapeuta pode prescrever exercícios de alongamento para ajudar a prevenir o encurtamento dos músculos (contractura) que pode limitar o movimento das articulações. Dores, dores e fadiga são comumente relatadas por pessoas com AME. Isto acontece porque alguns músculos compensam os outros músculos que se enfraqueceram, resultando em uso excessivo. Um fisioterapeuta pode ser capaz de ajudar a gerir isto.
As avaliações de fisioterapia e terapia ocupacional podem ser úteis para determinar ajudas apropriadas, equipamento adaptativo e modificações em casa/trabalho para permitir às pessoas manter a independência, mobilidade e conservar energia. A prevenção das quedas é também um objectivo da fisioterapia e da ergoterapia.
É aconselhável que as pessoas com AME tipo 4 façam tanta actividade física como é confortável (sem exagerar) para manter a saúde e bem-estar físico e psicológico geral. A natação ou hidroterapia também pode ser de excelente benefício e o acesso ao desporto adaptativo também deve ser estudado.
Saúde respiratória e nutrição
Em geral, as pessoas com AME tipo 4 não têm problemas de respiração ou de deglutição. No entanto, se esta for uma preocupação, as informações na ficha informativa da AME tipo 3 podem ser úteis.
Há uma tendência para que as pessoas com fraqueza muscular se tornem mais pesadas devido à redução das necessidades energéticas enquanto o apetite permanece normal. A prevenção do ganho excessivo de peso é importante para que a carga extra não seja colocada sobre os músculos. Um nutricionista/dietista pode ajudar com isto.
O que causa SMA tipo 4?
SMA é uma condição genética causada por alterações de um gene chamado ‘survival motor neuron 1’ (SMN1) que está localizado no cromossoma número 5. Para que um indivíduo tenha SMA, ele precisa herdar dois genes alterados do SMN1 – um da mãe e outro do pai). Isto é o que é chamado um padrão de herança ‘autossômico recessivo’.
Os pais de um indivíduo com SMA carregam cada um uma cópia do gene SMN1 alterado, e são conhecidos como ‘portadores’, mas normalmente não mostram sinais e sintomas da condição. A sua outra cópia ‘boa’ do gene SMN1 é suficiente para manter os neurónios motores saudáveis. Para que os pais portadores tenham um filho afectado pela AME, ambos os pais devem passar o gene alterado do SMN1 para o seu filho. Se ambos os pais são portadores, a probabilidade de uma criança herdar a doença é de 25%, ou 1 em cada 4. Cerca de 1 em cada 40 pessoas é portadora do gene alterado que causa a SMA.
A alteração do gene SMN1 (muitas vezes chamada de mutação) geralmente envolve a falta do gene inteiro ou ocasionalmente parte do código do gene é alterado para que o gene não funcione. O papel do gene SMN1 no corpo é a produção de uma proteína chamada ‘Survival of Motor Neuron’ (SMN). Se esta proteína não for produzida em quantidades suficientes, os neurônios motores começam a morrer. Neurônios motores são células nervosas na medula espinhal que enviam fibras nervosas aos músculos por todo o corpo e controlam seus movimentos.
Mas por que algumas pessoas têm tipos menos severos de SMA? Isto é principalmente devido à presença de outro gene similar chamado SMN2. Este gene produz várias versões diferentes da proteína SMN; no entanto, produz apenas uma pequena quantidade da versão completa e funcional. Algumas pessoas têm mais cópias do gene SMN2, o que resulta na produção de quantidades significativas de proteína SMN completa. Como regra geral, pessoas com SMA tipo 4 têm mais de quatro cópias do gene SMN2 e como resultado a condição não é tão severa quanto a SMA tipos 1 e 2 mas quantidades insuficientes de proteína SMN são produzidas para proteger completamente os neurônios motores.
SMA severidade também pode depender dos níveis de outras proteínas que as pessoas produzem naturalmente em seu corpo. Estes são chamados de ‘modificadores de doenças’. Duas dessas proteínas que foram identificadas até agora são a ‘plastin 3’ e a ‘ZPR1’. Os pacientes que produzem naturalmente quantidades mais elevadas destas proteínas tendem a ter sintomas menos graves, mas é necessária mais investigação para compreender isto completamente.
Para algumas pessoas com AME tipo 4 não são encontradas mutações do gene SMN1 e muitas vezes nestes casos a causa genética não pode ser encontrada. O diagnóstico é baseado na história clínica e exame.
Como é diagnosticada a AME tipo 4?
Os adultos com AME tipo 4 são geralmente diagnosticados na casa dos 30 anos. Se os sintomas e um exame físico sugerem que uma pessoa pode ter AME, o primeiro teste diagnóstico a ser feito é um exame de sangue que procura a presença ou ausência do gene SMN1. Em aproximadamente 95% dos pacientes com AME há ausência completa do gene SMN1.
Se o teste genético mostrar que o gene SMN1 está presente, um exame físico adicional é feito para procurar sintomas indicativos de tipos raros de AME causados por mutações em outros genes. Outros exames laboratoriais também podem ser feitos para descartar outras condições neuromusculares, que podem incluir:
– Eletromiografia (EMG) que mede a atividade elétrica do músculo. Pequenos eletrodos de registro (agulhas) são inseridos nos músculos do paciente, geralmente nos braços e coxas, enquanto um padrão elétrico é observado e registrado.
– Teste de velocidade de condução nervosa (VCN) é realizado para ajudar a avaliar o quão bem os nervos estão funcionando em resposta a um estímulo elétrico. Pequenos choques são repetidamente administrados para ajudar a avaliar a integridade e função dos nervos.
– Um teste sanguíneo para a enzima muscular ‘creatina quinase’ – um resultado positivo pode indicar uma distrofia muscular.
– Ocasionalmente os médicos podem solicitar uma biópsia muscular.
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Se esses testes sugerirem uma doença neuronal motora, então outros testes genéticos para mutações SMN devem ser realizados. Em dois a cinco por cento dos pacientes com AME o gene SMN1 não está ausente, mas parte do código do gene é alterado, tornando-o inativo. Os testes para este tipo de mutação são mais complicados, portanto pode levar algum tempo para obter um resultado.
O que podemos esperar para o futuro?
Existe uma ampla gama de variabilidade nos sintomas e gravidade da AME. Isto é crucial para lembrar ao considerar os diferentes aspectos do cuidado de um indivíduo. Não haverá duas pessoas exatamente iguais e, portanto, os planos de tratamento e cuidados para cada família devem ser adaptados para atender às suas necessidades individuais.
Como com todas as formas de AME, a fraqueza aumenta com o tempo. Hoje, a maioria dos médicos prefere não fazer previsões rígidas sobre a gravidade da fraqueza com base estritamente na idade de início, porque as linhas entre os diferentes tipos são confusas. Estudos mostraram que a expectativa de vida das pessoas com AME tipo 4 não é diferente da população em geral e geralmente elas não se tornam gravemente incapacitadas. No entanto, o nível de incapacidade é altamente variável, assim como o número de problemas médicos que os pacientes podem enfrentar, mas com boa atenção médica as pessoas com esta condição podem antecipar uma vida de alta qualidade.
Que pesquisas estão sendo feitas?
É um momento empolgante para a pesquisa de AME com vários ensaios clínicos em curso para testar novos e promissores tratamentos potenciais. Embora os ensaios clínicos possam nem sempre envolver pessoas com AME tipo 4, espera-se que, se uma terapia se revelar eficaz para um tipo, também possa ser aplicável à AME tipo 4, assumindo que o benefício percebido supera o risco de efeitos secundários.
Terapia genética
O objectivo da terapia genética para a AME é introduzir uma cópia sintética saudável do gene SMN1 nos neurónios motores para que a proteína SMN possa ser feita. A entrega efetiva do gene aos neurônios motores de difícil acesso tem sido considerada um desafio quase impossível até muito recentemente. Vários grupos de pesquisa publicaram resultados de experimentos em 2010 e 2011 mostrando que um vírus chamado “vírus adeno-associado tipo 9” (AAV9) é eficaz no fornecimento do gene SMN1 aos neurônios motores de camundongos quando injetado na corrente sangüínea. A terapia genética melhorou drasticamente a vida útil e a função motora de ratos que tinham SMA grave.
Em junho de 2014 um ensaio clínico fase 1 deste tipo de terapia genética para SMA foi iniciado pela empresa americana Avexis Inc. O ensaio envolverá cerca de nove pacientes com AME do tipo 1 com menos de nove meses de idade. Mais informações sobre o estudo estão disponíveis no site clinicaltrials.gov.
Utilizar o gene SMN2
Estratégias de pesquisa evolutiva envolvem a manipulação das instruções genéticas fornecidas pelo gene SMN2 para que se possa fazer mais proteína SMN de comprimento total. Alguns pesquisadores estão descobrindo drogas potenciais no que poderia ser considerado uma abordagem de “tentativa e erro” – testando milhares de moléculas para encontrar qualquer uma que aumente a produção da proteína SMN. Outros estão usando uma abordagem mais orientada – projetando especificamente drogas para alterar a forma como o gene SMN2 funciona.
Um exemplo da abordagem anterior é uma droga potencial chamada RG 3039. O rastreamento de mais de 500.000 drogas potenciais por pesquisadores nos EUA descobriu um tipo de composto capaz de aumentar a produção de proteína SMN de comprimento total a partir do gene SMN2. A composição deste composto foi então optimizada para produzir o medicamento RG3039, que foi testado em ratos. Foi demonstrado que melhora a duração de vida e vários sintomas de doença, incluindo a sobrevivência dos neurónios motores nos ratos. O RG3039 está agora sendo testado pela Repligen Corporation na Fase 1 do ensaio clínico em voluntários saudáveis para determinar a segurança e farmacocinética (veja glossário abaixo) do medicamento. Espera-se que as informações obtidas nestes ensaios da Fase 1 ajudem no desenho futuro de ensaios clínicos do RG3039 em pacientes com AME. A empresa farmacêutica Pfizer comprou agora a licença do RG3039 e continuará o desenvolvimento e os testes. O RG3039 também é conhecido pelos nomes PF-06687859 e Quinazoline.
Usando a abordagem mais direcionada é a Isis Pharmaceuticals que está atualmente testando um medicamento potencial chamado ISIS-SMNRx em ensaios clínicos. ISIS-SMNRx é um oligonucleotídeo antisense (AONs) – pequenos pedaços de material genético que podem manipular especificamente a forma como o código genético é lido. O objectivo de usar AONs para SMA é encorajar as células a produzir mais da proteína SMN de comprimento total a partir do gene SMN2. A administração de ISIS-SMNRx a camundongos com SMA mostrou anteriormente ter como alvo muitos sintomas neuromusculares levando a um grande aumento na sobrevivência.
Isis Pharmaceuticals relatou resultados positivos em parte através de dois ensaios clínicos f ISIS-SMNRx. O primeiro dos ensaios em curso visa testar duas doses diferentes de ISIS-SMNRx em bebés com AME do tipo 1 e o segundo visa testar quatro doses diferentes em crianças com os tipos menos graves de AME 2 e 3. Em ambos os estudos, os resultados são encorajadores, com as crianças a darem-se melhor do que o curso típico da doença. É importante notar que o ISIS-SMNRx tem sido bem tolerado.
Os ensaios ISIS-SMNRx envolvem apenas um pequeno número de participantes e as avaliações só foram feitas durante um curto período de tempo, pelo que serão necessários mais ensaios clínicos para avaliar melhor a segurança e a eficácia. No entanto, os resultados até agora são encorajadores o suficiente para que os planos já estejam em vigor para iniciar estudos maiores da Fase 3. Mais informações sobre os ensaios clínicos ISIS.
Proteger neurónios motores
Olesoxima (TRO19622) é um composto semelhante ao colesterol que está a ser desenvolvido pela Trophos, uma empresa farmacêutica francesa. Olesoxima demonstrou proteger as células nervosas de danos e melhorar o crescimento e função neuronal, efeitos que poderiam ser benéficos para os pacientes com AME.
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Segundo um ensaio de fase 1 bem sucedido, Trophos conduziu um ensaio de fase 2 maior envolvendo 165 pessoas com AME tipos 2 e 3, com idades entre três e 25 anos. Os resultados foram anunciados em março de 2014. O ensaio mostrou que a perda da função motora foi evitada naqueles que tomavam oleosoxime durante dois anos, enquanto aqueles que tomavam o placebo tiveram a típica perda progressiva da função motora. Os participantes que tomaram a olesoxima também tiveram menos complicações médicas normalmente associadas à AME, como infecções das vias respiratórias inferiores. A segurança da olesoxima também foi confirmada e o Trophos planeia submeter a aprovação regulamentar tanto nos EUA como na Europa o mais rapidamente possível. Mais informações sobre o ensaio da Olesoxima.
Procura contínua de novos medicamentos
Há muitos esforços em curso para identificar outros novos medicamentos para a AME, tanto em instituições de pesquisa como por empresas farmacêuticas. As empresas envolvidas incluem a Novartis, Merck, Roche e PTC Therapeutics. Em Agosto de 2013 a PTC Therapeutics anunciou que tinha seleccionado e continuará a desenvolver um medicamento candidato com potencial para tratar a AME.
Células estaminais
Outra estratégia de tratamento que está a ser activamente investigada na AME é utilizar células estaminais para substituir os neurónios motores que morreram. Ratos SMA tratados com células-tronco mostraram maior sobrevivência e melhor mobilidade, bem como aumento do número de neurônios motores. As pesquisas estão em andamento para entender o melhor tipo de célula-tronco a ser utilizado, como produzir essas células em grande número e como controlar seu desenvolvimento em neurônios motores. A California Stem Cell Inc. é particularmente ativa nesta área.
Desafios da pesquisa
Um dos grandes desafios do desenvolvimento de uma terapia para SMA é provar que uma terapia funciona. A gravidade dos sintomas de um paciente para outro é muito variável, o que torna difícil medir se um novo medicamento funciona. Além disso, os pacientes com AME tipo 2 e tipo 3 têm frequentemente força muscular estável durante meses e anos, o que dificulta a detecção de alterações significativas, enquanto os bebés com AME tipo 1 estão frequentemente demasiado doentes para participar nos testes de força muscular.
As pesquisas pré-clínicas demonstraram que o momento do tratamento também pode ser crítico – o tratamento precoce, antes de se perderem demasiados neurónios motores, é provavelmente o mais bem sucedido. A janela de oportunidade para o tratamento de pessoas com AME não é conhecida, o que dificulta o planeamento de ensaios clínicos que darão resultados positivos. Se um tratamento bem sucedido for encontrado, pode ser benéfico para um programa de triagem de recém-nascidos com AME para que o tratamento possa ser iniciado antes que os sintomas apareçam e que os neurônios motores sejam perdidos.
NOTE: A pesquisa está a avançar a um ritmo rápido, por isso este resumo de pesquisa pode não estar actualizado no momento da leitura.
Eu sou portador do gene da AME – o que posso fazer?
Se descobrir que é portador do gene da AME, recomenda-se que procure o conselho de um conselheiro genético. O conselheiro genético pode ajudá-lo a entender melhor os riscos e as chances de ter um filho com AME. Se já tem um filho com AME, o conselheiro pode discutir consigo opções que poderá querer considerar em relação a futuras gravidezes.
O diagnóstico genético pré-implantatório (DGP) é uma opção que poderá ser considerada por alguns casais portadores de AME. Isto envolve o uso de FIV para fertilizar óvulos fora do corpo e depois testar os embriões resultantes para a mutação genética. Os embriões não afetados são então escolhidos para serem colocados de volta no útero da mulher. Outra opção é o diagnóstico pré-natal – testar o feto quando a mulher está grávida. O casal tem então a opção de continuar ou não a gravidez se o feto for afectado. Alternativamente, alguns casais podem optar por usar dadores de óvulos ou espermatozóides, ou adoptar uma criança.
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Outras informações
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– Ensaios clínicos – suas perguntas respondidas
– Um Guia Familiar para os Padrões de Cuidados da Atrofia Muscular Espinhal está disponível em dois formatos diferentes e 16 idiomas diferentes
– Aprenda sobre os registros de pacientes e participe o Registro Australiano de Atrofia Muscular Espinhal
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