Clinical Significance

As variações nos níveis de diidrotestosterona estão associadas a várias condições patológicas. Essas condições geralmente afetam pessoas em diferentes estágios da vida.

Deficiência de 5-alfa-reductase

A enzima 5-alfa-reductase está envolvida na produção de DHT. As deficiências enzimáticas são uma condição autossômica recessiva, tipicamente surgindo devido a mutações de perda de função no gene que codifica a 5-alfa-redutase tipo 2. Os homens nascidos com deficiência de 5-alfa-reductase têm genitais subdesenvolvidos, testículos funcionais não descendentes e uma próstata pequena ou ausente. O desenvolvimento dos testículos e dos órgãos internos de diferenciação sexual são inalterados. A apresentação é variável em função do nível enzimático. Nos casos graves, os bebés têm órgãos genitais externos que parecem típicos de uma mulher e, portanto, são criados como um só. Têm um pequeno pénis em forma de clítoris, um escroto não fusionado que aparece como lábios e uma vagina curta e cega. Os níveis de DHT são cerca de 30% dos seus valores normais. No entanto, a testosterona e a DHT são produzidas normalmente, mantendo o canal mesonefrico e inibindo o canal paramesonefrico, respectivamente. Os testículos continuam a desenvolver-se normalmente, mas não descem devido à falta de DHT. No início da puberdade, os pacientes têm um rápido aumento na produção de testosterona a partir dos testículos, o que leva ao desenvolvimento de muitas características sexuais secundárias. Sua voz se aprofunda, os testículos podem descer, a massa muscular aumenta e o pênis se expande. Embora o DHT esteja envolvido em alguns destes processos na puberdade, os níveis de testosterona são suficientemente elevados para induzir estas mudanças sem a sua influência, embora permaneçam subvirilizados de outras formas. O crescimento dos pêlos faciais é grandemente diminuído, e os pêlos púbicos crescem num padrão feminino típico. A próstata não se desenvolve normalmente. Os pacientes acabam desenvolvendo uma identidade de gênero masculino e uma preferência sexual por mulheres. Estes indivíduos podem tornar-se férteis com a cirurgia para corrigir o sistema ductal masculino. O desenvolvimento feminino é, em grande parte, não afetado por uma deficiência congênita de 5-alfa-reductase. O desenvolvimento feminino normal não depende da atividade significativa da DHT. Os baixos níveis de DHT podem levar à redução do crescimento dos pêlos do corpo e a uma leve diminuição dos pêlos pubianos.

Deficiência de Androgênio

Testosterona é o hormônio primário usado em estados de deficiência de androgênio como hipogonadismo masculino, deficiência de androgênio de doença grave, deficiência de androgênio do envelhecimento, e microfalos na infância. A DHT também tem sido proposta como um tratamento para a deficiência de androgênio, pois é um androgênio puro e não se converte em estrogênio. Uma vantagem potencial da DHT sobre a testosterona são os efeitos relatados e aparentemente paradoxalmente mudos da DHT no crescimento da próstata. O efeito reduzido da DHT na glândula prostática de humanos pode ser devido à diminuição dos níveis de estradiol intraprostático.

5-alfa-reductase Inhibitors

5-alpha-reductase inhibitors are useful in the treatment of conditions that have excessive DHT activity. As condições incluem hiperplasia benigna da próstata (HPB), câncer de próstata, alopecia androgênica (queda de cabelo de padrão masculino) e hirsutismo. Estas drogas funcionam inibindo as enzimas 5-alfa redutase, reduzindo assim a produção de DHT nos tecidos. Os medicamentos mais comuns são a finasterida e a dutasterida. A finasterida inibe apenas a 5-alfa-reductase tipo 2, enquanto a dutasterida inibe as isoformas da enzima tipo 1 e tipo 2. Geralmente, as drogas são bem toleradas, embora possam diminuir a libido e a função sexual.

Hiperplasia Prostática Benigna

A próstata tem uma atividade 5-alfa-reductase tipo 2 significativa, produzindo grandes quantidades da DHT potente. Esta DHT local estimula a atividade normal, mas também geralmente induz hipertrofia e hiperplasia da próstata. Mais de 50% dos homens acima dos 50 anos de idade têm algum grau de HBP. O aumento no crescimento da próstata é provavelmente devido ao aumento da produção local de DHT ou aumento da actividade do seu receptor. Os pacientes podem apresentar sintomas como dificuldade para urinar e disfunção sexual devido ao aumento do crescimento da próstata.

O tratamento da HBP envolve principalmente a administração de antagonistas alfa-1 adrenérgicos. Mas em alguns pacientes, inibidores de 5-alfa-reductase, como finasterida e dutasterida, são indicados. Estes medicamentos são eficazes para reduzir o tamanho da próstata e aliviar os sintomas associados à HBP.

Câncer de próstata

Câncer de próstata também demonstra caracteristicamente um aumento na atividade da DHT. Existe uma upregulação nas três isoformas da enzima 5-alfa redutase. As mutações nos genes resultam em proliferação descontrolada e inibição da apoptose, que estão relacionadas com as vias que envolvem a DHT. As mutações no receptor androgênico também têm implicações em muitos casos de câncer de próstata.

Os inibidores de 5-alfa-reductase: finasterida e dutasterida são eficazes no tratamento e na redução do risco de câncer de próstata. Embora vários ensaios clínicos tenham demonstrado uma diminuição geral na incidência de câncer de próstata com estes medicamentos, os pacientes submetidos a estas terapias têm aumentado as taxas de cânceres de grau mais elevado.

Alopécia Androgênica Masculina (MAA)

Alopécia Androgênica Masculina é comumente conhecida como queda de cabelo padrão masculino. É uma forma de queda de cabelo que ocorre comumente na região superior e frontal do couro cabeludo que recua progressivamente. O aumento da atividade da DHT é responsável, entre outros fatores, na fisiopatologia da alopecia androgênica. Os homens com alopecia androgênica são geneticamente predispostos a níveis mais elevados de enzimas 5-alfa-reductase e atividade receptora de androgênio nos folículos pilosos. Da mesma forma, os pacientes com deficiência de enzimas têm menos propensão para a alopecia androgênica masculina.

Os inibidores orais de 5-alfa-reductase, como a finasterida, podem efetivamente retardar ou mesmo reverter esse padrão de queda de cabelo. Em dois grandes ensaios randomizados controlados, aproximadamente 99% dos participantes mostraram ou uma diminuição ou reversão da queda de cabelo. A outra terapia de primeira linha para tratar MAA é o minoxidil tópico, um vasodilatador arterial.

Síndrome do Ovário Policístico (PCOS)

DHT tem um papel insignificante na regulação da fisiologia feminina normal. Entretanto, há implicações na fisiopatologia da PCOS. É conhecida por causar um aumento no peso corporal, gordura corporal, colesterol sérico e hipertrofia dos adipócitos em ratos experimentais. Surpreendentemente, a administração de DHT pré-natal em camundongos fêmeas experimentais não induz a formação de pênis.