A clássica “dor de cabeça hipertensiva”, presente ao acordar, latejando na natureza e desgastando-se durante a manhã, foi descrita há 90 anos por Janeway.1 Seus pacientes a descreveram “tão comumente que eu quase vim a vê-la como um sintoma típico hipertensivo”.1 Relatos semelhantes se seguiram; cerca da metade dos pacientes relatou dores de cabeça.2 A visão de Janeway, entretanto, foi rejeitada em favor de uma interpretação de que a dor de cabeça era “um distúrbio sócio-psicológico precipitado pelo reconhecimento da hipertensão”.2 Isto se seguiu à demonstração, 50 anos atrás, em 200 pacientes consecutivos com hipertensão, de que a dor de cabeça era comum (74%) em 96 pacientes que tinham sido informados de que tinham pressão alta, mas incomum (16%) em 104 pacientes que não tinham (os 2 grupos eram comparáveis em pressão arterial e outros fatores)3; este achado foi confirmado mais tarde em um estudo maior (n=3858).4 As explicações subsequentes foram que a hiperventilação induzida pela raiva ou ansiedade pode tanto causar dor de cabeça quanto elevar a pressão arterial.5,6 Estudos transversais geralmente não mostraram associação entre pressão arterial e dor de cabeça,4,7-21 reforçando a visão predominante de que não há ligação com dor de cabeça22 ou que, se há, as dores de cabeça são atribuíveis à ansiedade e tensão induzidas por ser dito que se tem “hipertensão “23 Recentemente, um editorial perguntou: “Por que o mito da dor de cabeça hipertensa persiste? “24

Até a esses dados observacionais negativos, é impressionante que estudos de intervenção publicados tenham sugerido que drogas para baixar a pressão arterial previnem a dor de cabeça. Dados de 7 ensaios randomizados duplo-cego de 1 droga para baixar a pressão arterial, irbesartan, mostraram que ela previne a dor de cabeça25; um grande ensaio randomizado controlado (não duplo-cego) de médicos usando qualquer droga para baixar a pressão arterial mostrou menos dores de cabeça em pacientes tratados26; e 2 estudos não randomizados de intervenção mostraram que quando pacientes diagnosticados como hipertensos receberam tratamento, a dor de cabeça se tornou menos prevalente.7,27 Os dados do estudo randomizado duplo-cego, no entanto, referem-se a apenas 1 droga,25 e os outros resultados são suscetíveis a viés.

Para avaliar se as drogas que reduzem a pressão arterial previnem a dor de cabeça, relatamos aqui uma meta-análise de 94 estudos randomizados controlados por placebo de 4 classes de drogas que reduzem a pressão arterial, nos quais foram relatados dados sobre a prevalência de dor de cabeça.

Métodos

A análise foi adaptada da nossa revisão sistemática de 354 ensaios aleatórios controlados por placebo de 5 classes de medicamentos para baixar a pressão arterial em doses fixas28,29 na qual avaliamos a sua eficácia na redução da pressão arterial e a prevalência de efeitos adversos de acordo com a dose.28 Nesta análise, excluímos ensaios de bloqueadores dos canais de cálcio porque podem causar dor de cabeça (por vasodilatação).

A análise foi baseada numa revisão sistemática de todos os ensaios aleatórios controlados por placebo de qualquer medicamento em 4 classes de medicamentos para baixar a pressão arterial (tiazidas, bloqueadores β, inibidores da ECA e antagonistas dos receptores da angiotensina II) em doses fixas que foram publicadas de 1966 a 2001. Utilizamos o MEDLINE, mas também pesquisamos o Registro de Ensaios Controlados Cochrane e o banco de dados da Web of Science, examinamos citações nos relatórios dos ensaios identificados e em artigos de revisão, e pedimos às empresas farmacêuticas que identificassem ensaios de medicamentos que fabricavam. Usamos os termos Medical Subject Headings (MeSH) que incluíam ensaios (ensaio clínico, ensaio clínico controlado, ensaio controlado randomizado, alocação aleatória, método duplo-cego) e medicamentos para baixar a pressão arterial (agentes anti-hipertensivos; hipertensão; pressão arterial; diuréticos; tiazida; adrenérgicos β-antagonistas; inibidores da ECA; receptores, angiotensina/antagonistas e inibidores; tetrazoles ou os nomes genéricos e comerciais de medicamentos individuais nas 4 classes). Também pesquisamos estudos contendo as palavras de texto randomizados ou randomizados ou os nomes genéricos ou comerciais dos medicamentos individuais.

Incluímos todos os ensaios duplo-cego de ≥2-semana de duração em adultos (≥18 anos de idade). Excluímos ensaios sem grupo placebo, com duração <2 semanas, com titulação de dose (para que diferentes pacientes recebessem doses diferentes), ou nos quais alguns pacientes controle foram tratados. Também excluímos ensaios com medicamentos apenas em combinação com outros medicamentos, ensaios cruzados com ordem não padronizada de tratamento e períodos de placebo, e ensaios que recrutassem pacientes com insuficiência cardíaca ou enfarte agudo do miocárdio (mas que incluíssem ensaios independentemente das doenças dos participantes).28 Os ensaios não foram excluídos se proporções semelhantes de participantes tratados e placebo tomassem outros medicamentos para baixar a pressão arterial além do medicamento em estudo, embora em quase todos os ensaios isso não acontecesse. Em estudos em que foram publicados os números de participantes tratados e placebo que relataram dores de cabeça ao longo da duração do estudo, registramos esses dados. Também registramos as reduções na pressão arterial sistólica e diastólica como a variação da pressão arterial sentada ou supina no grupo tratado menos a do grupo placebo (em ensaios cruzados, tratamento final menos pressão arterial no placebo final).

Os dados foram analisados com o software estatístico STATA. Os ensaios em grupos paralelos e os ensaios cruzados produziram resultados semelhantes, pelo que os combinámos. Os resultados foram analisados com base na intenção de tratamento. As estimativas de cada estudo da razão das chances de desenvolvimento de dor de cabeça entre os participantes alocados ao tratamento ativo e entre os participantes alocados ao placebo foram combinados através do uso de um modelo de efeitos aleatórios baseado no método de DerSimonian e Laird.30 Testamos a heterogeneidade usando a estatística do teste I2 proposto por Higgins e Thompson.31

Realizamos 2 pesquisas adicionais das bases de dados. Para identificar ensaios aleatórios controlados por placebo sobre o efeito preventivo dos fármacos para baixar a tensão arterial em pacientes com enxaqueca, combinamos os nomes de fármacos individuais ou das classes de fármacos com enxaqueca, todos como termos MeSH ou palavras de texto. Para identificar estudos observacionais da associação entre pressão arterial e dor de cabeça, combinamos os termos hipertensão ou pressão arterial com dor de cabeça.

Resultados

Tabela 1 resume os detalhes dos 94 ensaios identificados. A Tabela 2 mostra a redução da pressão arterial e prevalência de cefaleias de acordo com a classe do fármaco que diminui a pressão arterial, com estimativas resumidas para as 4 classes de fármacos combinados. Em média, nos 94 estudos, o tratamento reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica em 9,4 e 5,5 mm Hg, respectivamente, ajustados para a mudança nos grupos placebo. Um terço menos pessoas relataram dor de cabeça no grupo tratado do que no grupo placebo (odds ratio, 0,67; IC 95%, 0,61 a 0,74; P<0,001). Houve também uma redução estatisticamente muito significativa (P<0,001) na prevalência de dor de cabeça em ensaios de cada uma das 4 classes de fármacos para baixar a pressão arterial.

Análise separada de ensaios de grupo paralelo e desenho cruzado mostrou reduções estatisticamente significativas na prevalência de dor de cabeça nos grupos tratados em comparação com placebo em ambos. Nos 84 ensaios de grupos paralelos, 33% menos participantes tratados que placebo relataram dor de cabeça em média (IC 95%, 26 a 39; P<0,001), e nos 10 ensaios cruzados, 45% menos participantes relataram dor de cabeça (IC 95%, 5% a 68%; P=0,03). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os 2, validando uma análise estatística combinada.

A Figura resume os dados do estudo individual. Para cada uma das 4 classes de medicamentos para baixar a pressão arterial (tiazidas, bloqueadores β, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II), há um ponto de dados separado para cada um dos estudos maiores (>10 participantes relatando dor de cabeça); estudos menores são combinados em um único ponto de dados. Esse número mostra que quase todos os estudos individuais registraram uma prevalência de dores de cabeça em pessoas a quem foram alocados medicamentos para baixar a pressão arterial menor do que placebo. Em 17 estudos individuais, a dor de cabeça foi estatisticamente menos prevalente nos grupos tratados do que nos grupos placebo (identificáveis na Figura como aqueles em que o IC 95% não cruza a linha de unidade); em apenas 1 estudo foi a dor de cabeça significativamente menos prevalente nos grupos placebo. Estes resultados e os números com dores de cabeça em cada estudo (ver Figura) mostram que a associação global não resulta de um pequeno número de estudos. Omitir os poucos estudos com os resultados mais extremos das análises de sensibilidade teve efeitos triviais.

Existiu uma relação dose-resposta estatisticamente significativa nos ensaios para a pressão arterial diastólica (ou seja, uma maior redução das dores de cabeça nos ensaios produzindo uma maior redução na pressão arterial diastólica). Em média, a redução na prevalência de dores de cabeça foi 13% maior (IC 95%, 5% a 20%; P=0,01) em um estudo com uma redução da pressão arterial diastólica de 5 mm Hg maior, mas esta associação dependeu da influência de um único estudo com um resultado periférico e foi mais fraca com este estudo omitido (redução das dores de cabeça 8% maior; IC 95%, 0 a 17%; P=0,06). Não houve relação com a pressão arterial sistólica. A análise, entretanto, não teve o poder estatístico de demonstrar uma relação dose-resposta, pois todos os ensaios testaram um único fármaco para redução da pressão arterial contra placebo, de modo que houve pouca variação entre os ensaios na redução da pressão arterial alcançada.

Houve heterogeneidade significativa entre os ensaios na redução proporcional das dores de cabeça nos grupos tratados (χ293=124; P=0,01). Isto pode refletir em parte a tendência acima mencionada para uma maior redução das dores de cabeça com uma maior redução da pressão arterial diastólica. Além disso, houve uma sugestão de heterogeneidade entre as 4 classes de fármacos para redução da pressão arterial (χ23=7,4; P=0,06), refletindo um efeito maior dos bloqueadores β do que as outras 3 classes de fármacos (veja a Figura). A redução da dor de cabeça com a diminuição da pressão arterial não foi relacionada à idade.

A diferença absoluta na proporção de pessoas relatando dor de cabeça entre os grupos tratados e controle foi de 3,5% em média (IC 95%, 2,8 a 4,1; P<0,001); ou seja, o tratamento preveniu a dor de cabeça em 3,5%, ou cerca de 1 pessoa em 30. Entretanto, a diferença absoluta na prevalência entre os grupos tratados e placebo aumentou com a prevalência no grupo placebo (r=0,66; P<0,001). A redução relativa (de um terço) relatada acima tem a vantagem de ser independente da prevalência de dor de cabeça no grupo placebo (a redução da pressão arterial tende a reduzir as dores de cabeça em uma proporção constante da prevalência existente).

Discussão

Os 94 ensaios aleatórios controlados com placebo mostram que os medicamentos para baixar a pressão arterial reduzem a prevalência de dor de cabeça em um terço, um resultado estatisticamente significativo. O resultado não pode ser razoavelmente explicado pelo acaso ou por preconceitos. Em particular, o viés de publicação, em que estudos que mostram uma redução na prevalência de dor de cabeça têm maior probabilidade de ser publicados do que outros estudos, é improvável. Muitos dos estudos em nosso conjunto de dados original28 não relataram dor de cabeça, mas isso se deu porque relataram apenas sintomas reconhecidos como sendo causados pelos medicamentos ou não registraram sintomas. Nos 94 estudos em que a dor de cabeça foi relatada, esses dados estavam entre os dados tabulados sobre vários sintomas comuns; não houve foco especial nas dores de cabeça ou no fato de que elas eram menos comuns no grupo tratado. Não houve indicação de viés de publicação na inspeção de gráficos de funil para assimetria ou na realização do teste de Egger,32 embora esses testes, baseados em mostrar que testes menores têm maior probabilidade de serem positivos, sejam relativamente insensíveis.

Por isso, essa meta-análise mostra que drogas para baixar a pressão sanguínea previnem a dor de cabeça. Curiosamente, já é reconhecido que 1 forma de dor de cabeça, ou seja, enxaqueca, é prevenida por medicamentos que baixam a pressão arterial. Ensaios aleatórios controlados por placebo realizados em pacientes com enxaqueca β-bloqueadores,33-36 inibidores da ECA,37 antagonistas dos receptores de angiotensina II,38 e bloqueadores dos canais de cálcio39-41 (não encontramos ensaios aleatórios de tiazidas), todos mostram reduções estatisticamente muito significativas na frequência das crises de enxaqueca nos grupos tratados. Nosso resultado dos 94 ensaios de que os agentes que reduzem a pressão arterial têm um efeito geral na prevenção da dor de cabeça estende o efeito profilático para além da prevenção da enxaqueca.

Se a prevenção da dor de cabeça é atribuível à redução da pressão arterial ou à separação das acções farmacológicas dos fármacos que não a redução da pressão arterial não está resolvida. Parece provável que o efeito seja devido à redução da pressão arterial porque a redução das dores de cabeça foi estatisticamente significativa (P<0,001) para cada uma das 4 classes de fármacos para baixar a pressão arterial. Os inibidores da ECA e antagonistas dos receptores da angiotensina II têm acções relacionadas, mas estas 2 classes de medicamentos em conjunto, os tiazidas e os bloqueadores do β não têm acções identificáveis em comum pelas quais possam prevenir outras dores de cabeça para além da redução da pressão arterial (por exemplo, sem efeito analgésico reconhecido). Seria necessário postular que cada um prevenia as dores de cabeça de uma maneira diferente. O efeito dos bloqueadores do β pode ter sido maior do que o das outras drogas (Figura), o que pode refletir a ação reconhecida dos bloqueadores do β na redução das manifestações somáticas de ansiedade, mas não se reconhece que qualquer uma das outras classes de drogas compartilha essa ação. A 1 ação que as drogas são reconhecidas como compartilhadas, a redução da pressão arterial, deve ser o provável mecanismo de efeito.

A conclusão de que as drogas que reduzem a pressão arterial evitam a dor de cabeça é firme, e a conclusão de que uma pressão arterial mais alta causa dor de cabeça é provável, mas não é corroborada pelos estudos observacionais (geralmente transversais no desenho) sobre pressão arterial e dor de cabeça. Identificámos 16 estudos deste tipo: 4 mostraram associações claras entre pressão arterial e cefaléia que foram estatisticamente significativas,7-10 1 mostraram uma associação fraca,11 10 não mostraram sugestão de associação,4,12-20 e 1 (o maior) mostrou uma associação inversa estatisticamente significativa.21

Por causa desses resultados geralmente negativos, realizamos uma análise transversal nos grupos placebo dos 94 ensaios (ignorando a intervenção). Em média, as dores de cabeça foram 17% menos prevalentes (IC 95%: – 31% a 1%) para uma pressão arterial diastólica 5-mm Hg mais baixa, mas a associação não alcançou formalmente significância estatística (P=0,06), e não houve associação com a pressão arterial sistólica. A fraca associação observacional neste e em outros estudos pode ser atribuída em parte a erro aleatório, como variação entre ensaios nos critérios para definir um episódio como dor de cabeça e a 2 fontes de viés que diluirão a associação nos estudos transversais. Essas fontes de viés são o viés de diluição de regressão decorrente da flutuação da pressão arterial em cada pessoa42 e o fracasso de alguns estudos em ajustar a idade na análise estatística, o que introduz viés porque a pressão arterial aumenta com o aumento da idade, mas a prevalência de dores de cabeça diminui.9,12,16,20

Se esses fatores são suficientes para explicar a ausência de associação em muitos estudos transversais é incerto. A conclusão de que as 4 classes de medicamentos que reduzem a pressão arterial reduzem a prevalência da dor de cabeça em cerca de um terço (qualquer que seja o mecanismo) é firme, mas a questão de saber se a pressão arterial mais elevada em si causa dor de cabeça permanece por resolver. Esta incerteza, contudo, não diminui o benefício prático de que o uso crescente destes medicamentos para prevenir doenças cardiovasculares irá prevenir dores de cabeça em vários milhões de pessoas em todo o mundo.

Footnotes