Esclerose hepocampal (SH) ou esclerose do chifre de Ammon consiste na perda de neurónios no núcleo dentado e na camada piramidal do hipocampo com gliose variável. Quatro padrões de HS são reconhecidos, o mais comum envolvendo os subcampos CA4 (folio final) e CA1 (setor Sommer) da camada piramidal. Estas lesões causam encolhimento do hipocampo que pode ser detectado por ressonância magnética. Além das convulsões, a SH é observada em uma proporção significativa de pacientes com doença de Alzheimer e outras demências.

A patogênese desta lesão tem sido objeto de um argumento “galinha ou ovo” por mais de 100 anos. Alguns autores propõem que a SH é a causa de convulsões e outros que é o resultado de convulsões. Proponentes da visão anterior argumentam que o hipocampo é danificado no início da vida por lesões congênitas, convulsões febris complicadas e outros eventos, e que este dano o torna propenso a convulsões. Ao contrário do neocórtex, o hipocampo continua a desenvolver-se após o nascimento e é mais vulnerável a tais insultos. Em alguns casos de TLE, há um histórico de convulsões febris e outros insultos, mas na maioria dos casos não se pode obter tal histórico. Por outro lado, há também um forte apoio à ideia de que a SH é secundária às convulsões, particularmente o estado de epilepsia. Experimentos com animais e observações em humanos mostram que mesmo uma única convulsão pode causar dano neuronal e que este dano pode ocorrer sem convulsões, é cumulativo, e correlaciona com a duração e severidade da anormalidade elétrica. A SH também é observada em pacientes que têm convulsões resultantes de tumores cerebrais, displasias corticais, e outras lesões cerebrais. No entanto, alguns pacientes com convulsões e estado epiléptico não têm SH.