Nas profundezas do inverno, as temperaturas da água no Oceano Ártico coberto de gelo podem afundar abaixo de zero. Isso é frio o suficiente para congelar muitos peixes, mas as condições não incomodam o bacalhau. Uma proteína no seu sangue e tecidos liga-se a minúsculos cristais de gelo e impede-os de crescer.

Onde o bacalhau obteve este talento foi um quebra-cabeças que a bióloga evolutiva Helle Tessand Baalsrud quis resolver. Ela e sua equipe na Universidade de Oslo pesquisaram os genomas do bacalhau do Atlântico (Gadus morhua) e vários de seus parentes mais próximos, achando que iriam rastrear os primos do gene anticongelante. Nenhum apareceu. Baalsrud, que na época era um novo pai, preocupava-se que a sua falta de sono a fizesse perder algo óbvio.

Mas então ela tropeçou em estudos sugerindo que os genes nem sempre evoluem dos existentes, como os biólogos há muito supunham. Em vez disso, alguns são feitos a partir de trechos desolados do genoma que não codificam nenhuma molécula funcional. Quando ela olhou para os genomas dos peixes, viu pistas de que este poderia ser o caso: a proteína anticongelante – essencial para a sobrevivência do bacalhau – tinha aparentemente sido construída a partir do zero1. Por essa altura, outra investigadora tinha chegado a uma conclusão semelhante.2

O bacalhau está em boa companhia. Nos últimos cinco anos, os pesquisadores encontraram inúmeros sinais destes genes ‘de novo’ cunhados em cada linhagem pesquisada. Estes incluem organismos modelo como moscas da fruta e ratos, importantes plantas cultivadas e humanos; alguns dos genes são expressos no cérebro e tecido testicular, outros em vários cancros.

Os genes ‘de novo’ estão até mesmo a provocar um repensar de algumas partes da teoria evolutiva. A sabedoria convencional era que novos genes tendem a surgir quando os existentes são acidentalmente duplicados, misturados com outros ou quebrados, mas alguns pesquisadores agora pensam que genes de novo podem ser bastante comuns: alguns estudos sugerem que pelo menos um décimo dos genes poderia ser feito desta forma; outros estimam que mais genes poderiam emergir de novo do que a partir da duplicação de genes. A sua existência esbate os limites do que constitui um gene, revelando que o material de partida para alguns genes novos é o DNA não codificador (ver ‘Nascimento de um gene’).

A capacidade dos organismos de adquirir novos genes desta forma é uma prova da “plasticidade da evolução para tornar algo aparentemente impossível, possível”, diz Yong Zhang, geneticista do Instituto de Zoologia da Academia Chinesa de Ciências em Pequim, que estudou o papel dos genes de novo no cérebro humano.

Mas os pesquisadores ainda não descobriram como identificar definitivamente um gene como sendo de novo, e ainda restam dúvidas sobre exatamente como – e com que freqüência – eles nascem. Os cientistas também se perguntam por que a evolução se preocuparia em fazer genes a partir do zero, quando já existe tanto material genético. Tais questões básicas são um sinal de quão jovem é o campo. “Não é preciso voltar atrás tantos anos antes que a evolução do gene novo fosse descartada”, diz Baalsrud.

Novos chegados

Voltar nos anos 70, os geneticistas viam a evolução como um processo bastante conservador. Quando Susumu Ohno expôs a hipótese de que a maioria dos genes evoluiu através da duplicação3 , ele escreveu que “Num sentido estrito, nada na evolução é criado de novo”. Cada novo gene deve ter surgido de um gene já existente”

A duplicação do gene ocorre quando erros no processo de replicação de DNA produzem múltiplas instâncias de um gene. Ao longo das gerações, as versões acumulam mutações e divergem, de modo que eventualmente codificam moléculas diferentes, cada uma com a sua própria função. Desde os anos 70, os pesquisadores encontraram uma série de outros exemplos de como a evolução mexe com os genes – genes existentes podem ser quebrados ou ‘transferidos lateralmente’ entre as espécies. Todos estes processos têm algo em comum: seu principal ingrediente é o código existente de uma máquina molecular bem oleada.

Mas os genomas contêm muito mais do que apenas genes: de fato, apenas alguns poucos por cento do genoma humano, por exemplo, na verdade codifica genes. Além disso, há extensões substanciais de DNA – muitas vezes rotuladas como ‘junk DNA’ – que parecem carecer de qualquer função. Alguns desses trechos compartilham características com genes codificadores de proteínas sem serem os próprios genes: por exemplo, eles estão repletos de códons de três letras que poderiam, em teoria, dizer à célula para traduzir o código em uma proteína.

Não foi até o século XXI que os cientistas começaram a ver dicas de que seções não codificadoras de DNA poderiam levar a novos códigos funcionais para proteínas. À medida que a sequência genética avançava ao ponto de os investigadores poderem comparar genomas inteiros de parentes próximos, começaram a encontrar provas de que os genes podiam desaparecer muito rapidamente durante a evolução. Isso fez com que se perguntassem se os genes poderiam surgir com a mesma rapidez.

Em 2006 e 2007, o geneticista evolucionista David Begun da Universidade da Califórnia, Davis, publicou o que muitos consideram ser os primeiros trabalhos a defender os genes particulares que surgem de novo nas moscas da fruta4,5. Os estudos relacionaram estes genes com a reprodução masculina: Begun descobriu que eles eram expressos nos testículos e na glândula seminal do líquido, onde parecia que a poderosa força evolutiva da seleção sexual estava impulsionando o nascimento do gene.

Pouco antes disso, o genômicista evolucionista Mar Albà do Instituto de Pesquisa Médica do Hospital del Mar em Barcelona, Espanha, tinha mostrado que quanto mais jovem um gene é, evolutivamente falando, mais rápido ele tende a evoluir6. Ela especulou que isto poderia ser porque as moléculas codificadas por genes mais jovens são menos polidas e precisam de mais afinação, e que isto poderia ser uma consequência de os genes terem surgido de novo – eles não estavam ligados a uma função anterior tão fortemente como aqueles que tinham evoluído de genes mais velhos. Tanto Albà como Begun recordam que foi um desafio publicar o seu trabalho inicial sobre o tema. “Havia muito cepticismo”, diz Albà. “É incrível como as coisas mudaram.”

Estudos também começaram a desmarcar o que os genes novos fazem. Um gene permite que a planta de agrião thale (Arabidopsis thaliana) produza amido, por exemplo, e outro ajuda as células de levedura a crescer. Entender o que eles estão fazendo para seus hospedeiros deve ajudar a explicar porque eles existem – porque é vantajoso criar do zero ao invés de evoluir a partir do material existente. “Não vamos entender porque esses genes estão evoluindo se não entendermos o que eles estão fazendo”, diz Begun.

Genes-in-waiting

Estudo de novos genes acaba sendo parte genética, parte experimento de pensamento. “Por que nosso campo é tão difícil?” pergunta Anne-Ruxandra Carvunis na Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia. “É por causa de questões filosóficas.” Em seu coração está uma pergunta que Carvunis vem fazendo há uma década: o que é um gene?

Um gene é comumente definido como uma seqüência de DNA ou RNA que codifica uma molécula funcional. O genoma da levedura, entretanto, tem centenas de milhares de sequências, conhecidas como quadros de leitura abertos (ORFs), que teoricamente poderiam ser traduzidas em proteínas, mas que os geneticistas assumiram que ou eram muito curtos ou pareciam muito diferentes daqueles em organismos estreitamente relacionados para ter uma função provável.

Quando Carvunis estudou ORFs de levedura para seu PhD, ela começou a suspeitar que nem todas essas seções estavam adormecidas. Em um estudo7 publicado em 2012, ela olhou se essas ORFs estavam sendo transcritas em RNA e traduzidas em proteínas – e, assim como os genes, muitas delas estavam – embora não estivesse claro se as proteínas eram úteis para a levedura, ou se elas eram traduzidas em níveis altos o suficiente para servir a uma função. “Então, o que é um gene? Eu não sei”, diz Carvunis. O que ela acha que encontrou, entretanto, é “matéria-prima – um reservatório – para evolução”.

alguns destes genes em espera, ou o que Carvunis e seus colegas chamaram de proto-genes, eram mais parecidos com genes do que outros, com sequências mais longas e mais instruções necessárias para transformar o DNA em proteínas. Os proto-genes podiam fornecer um terreno fértil para testar a evolução para converter material não codificador em verdadeiros genes. “É como um lançamento beta”, sugere Aoife McLysaght, que trabalha em evolução molecular no Trinity College Dublin.

Alguns pesquisadores foram além da observação para manipular organismos para expressar material não-codificante. Michael Knopp e seus colegas da Universidade de Uppsala, Suécia, mostraram que a inserção e expressão de ORFs geradas aleatoriamente na Escherichia coli poderia aumentar a resistência da bactéria aos antibióticos, com uma sequência produzindo um peptídeo que aumentou a resistência em 48 vezes8. Utilizando uma abordagem semelhante, Diethard Tautz e sua equipe no Instituto Max Planck de Biologia Evolutiva em Plön, Alemanha, mostraram que metade das sequências retardava o crescimento da bactéria e um quarto parecia acelerá-lo9 – embora esse resultado seja debatido. Tais estudos sugerem que peptídeos de sequências aleatórias podem ser surpreendentemente funcionais.

Mas seqüências aleatórias de DNA também poderiam codificar para peptídeos que são “reativos e desagradáveis e têm tendência a agregar e fazer coisas ruins”, diz a bióloga evolutiva Joanna Masel, da Universidade do Arizona, em Tucson. Expressar estas sequências a níveis baixos poderia ajudar a selecção natural para eliminar porções potencialmente perigosas – aquelas que criam proteínas desordenadas ou desordenadas – de modo que o que permanece numa espécie é relativamente benigno.

Criar genes de regiões não codificantes poderia ter alguns benefícios sobre outros métodos de criação de genes, diz Albà. A duplicação de genes é um “mecanismo muito conservador”, diz ela, produzindo proteínas bem adaptadas cortadas do mesmo tecido dos seus antepassados; os genes novos, pelo contrário, são susceptíveis de produzir moléculas marcadamente diferentes. Isso poderia tornar difícil para eles se encaixarem em redes bem estabelecidas de genes e proteínas – mas eles também poderiam ser mais adequados para certas novas tarefas.

Um gene cunhado recentemente poderia ajudar um organismo a responder a uma mudança em seu ambiente, por exemplo. Este parece ter sido o caso do bacalhau, que adquiriu sua proteína anticongelante quando o Hemisfério Norte esfriou há cerca de 15 milhões de anos.

Taxa de nascimento

Para rastrear quais genes de um organismo foram feitos de novo, os pesquisadores precisam de sequências abrangentes para o organismo e seus parentes próximos. Uma planta que se encaixa na conta é o arroz. O calor sufocante de Hainan, uma ilha tropical no sul da China, é o ambiente perfeito para o cultivo da cultura – embora as condições de trabalho possam estar a tentar. “É horrível”, diz o geneticista evolucionista Manyuan Long, da Universidade de Chicago, Illinois. É tão quente “você pode cozinhar seu ovo na areia”.

A equipe de Long queria saber quantos genes surgiram de novo na cepa Oryza sativa japonica, e que proteínas esses genes poderiam estar produzindo. Então a equipe alinhou seu genoma contra os de seus parentes mais próximos e usou um algoritmo para escolher regiões que continham um gene em algumas espécies, mas não o continham em outras. Isso permitiu aos pesquisadores identificar o DNA não codificador que levou ao gene em questão, e rastrear sua jornada até ser um gene. Eles também puderam totalizar o número de genes de novo que apareceram na linhagem: 175 genes ao longo de 3,4 milhões de anos de evolução10 (no mesmo período, a linhagem ganhou 8 vezes mais genes de duplicação).

O estudo chega a uma das maiores preocupações do campo: como dizer se um gene é realmente de novo. As respostas variam enormemente, e as abordagens ainda estão evoluindo. Por exemplo, um estudo inicial encontrou 15 genes de novo em toda a ordem de primatas11; uma tentativa posterior encontrou 60 apenas em humanos12. Uma opção para encontrar genes candidatos de novo é usar um algoritmo para pesquisar genes similares em espécies relacionadas. Se nada aparecer, então é possível que o gene tenha surgido de novo. Mas não encontrar um parente não significa que não haja parente: o gene pode ter sido perdido pelo caminho, ou pode ter mudado de forma longe dos seus parentes. O estudo do arroz contornou isso identificando explicitamente os pedaços de DNA não-codificadores que se tornaram genes de novo.

Nos longos períodos evolutivos – muito mais longos que os poucos milhões de anos de evolução do arroz – é difícil distinguir entre um gene de novo e um que simplesmente divergiu muito dos seus antepassados para ser reconhecível, então determinar o número absoluto de genes que surgiram de novo em vez de duplicação “é uma questão quase sem resposta”, diz Tautz.

Para demonstrar quão variados podem ser os resultados dos diferentes métodos, o geneticista evolucionista Claudio Casola da Texas A&M University in College Station utilizou abordagens alternativas para reanalisar os resultados de estudos anteriores, e falhou em verificar 40% dos genes de novo que tinham proposto13. Para Casola, isto aponta para a necessidade de padronizar os testes. Atualmente, ele diz, “parece ser muito inconsistente”.

Contagem de novos genes no genoma humano vem com o mesmo rastro de advertências. Mas onde os genes de novo foram identificados, os pesquisadores estão começando a explorar seus papéis na saúde e na doença. Zhang e seus colegas descobriram que um gene único no ser humano é expresso em um nível maior no cérebro das pessoas com doença de Alzheimer14, e trabalhos anteriores15 tinham ligado certas variantes do gene à dependência da nicotina. Para Zhang, a pesquisa que liga genes de novos ao cérebro humano é tentadora. “Sabemos que o que nos torna humanos é o nosso cérebro”, diz ele, “por isso deve haver algum kit genético para impulsionar a evolução do nosso cérebro”. Isso sugere um caminho para estudos futuros. Zhang sugere que os pesquisadores poderiam investigar o kit genético através de experimentos com organóides humanos – células cultivadas que servem como um órgão modelo.

De novos genes também poderiam ter implicações para a compreensão do câncer. Um desses genes – único para humanos e chimpanzés – tem sido ligado à progressão do câncer em modelos de neuroblastoma em camundongos16. E as versões causadoras de câncer do papilomavírus humano incluem um gene que não está presente em formas não causadoras de câncer17.

Muitos genes de novos genes permanecem incaracterizados, portanto a importância potencial do processo para a saúde e a doença não é clara. “Levará algum tempo até que compreendamos plenamente até que ponto contribui para a saúde humana e até que ponto contribui para a origem da espécie humana”, diz Carvunis.

Embora os genes de novos genes permaneçam enigmáticos, a sua existência deixa uma coisa clara: a evolução pode prontamente fazer algo do nada. “Uma das belezas de trabalhar com genes de novo”, diz Casola, “é que ela mostra como os genomas são dinâmicos”.