Como o ano 2017 chegou ao fim, Lacy Gulley tinha muito pelo que ansiar no novo ano. A jovem de 31 anos de Atenas, Georgia, tinha sido recentemente noiva do seu namorado Jay, e eles estavam ocupados a planear o seu casamento em Março de 2018. Tudo estava a correr bem – até que o que ela supunha ser um caroço benigno no seu seio se revelou uma forma agressiva de cancro da mama.

No Verão, Gulley tinha notado um caroço duro no seu seio direito. Tendo sofrido fibroadenomas – lesões mamárias benignas e não cancerosas – no passado, ela ignorou-o na sua maioria. Durante o exame ginecológico anual de Gulley em Novembro, até o seu médico não pareceu muito preocupado, mas pediu-lhe que ficasse de olho nela durante as próximas semanas. Quando o caroço não tinha desaparecido até dezembro, Gulley agendou uma mamografia e uma ecografia.

“Embora eu não tenha recebido oficialmente o diagnóstico até janeiro de 2018, eles já estavam 100% certos de que era câncer”, diz Gulley, agora com 33 anos. “Eu não tenho nenhum histórico familiar de câncer de mama, e eu pensava na época que o câncer de mama era sempre hereditário, por isso era muito chocante”. Receber essa notícia é realmente esmagador, e eu não tinha idéia do que estava por vir”

Por causa de sua pouca idade, seus médicos queriam começar o tratamento imediatamente”. Eles fizeram três biópsias, que revelaram um subtipo de cancro da mama conhecido como HER2 positivo. Mulheres com câncer de mama HER2 positivo têm tumores com níveis mais elevados de uma proteína promotora de crescimento chamada HER2, que significa “receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2”. Como resultado, estes cancros crescem e propagam-se de forma mais agressiva do que outros tipos de cancro da mama. Cerca de um em cada cinco cancros da mama tem cópias extra do gene HER2 (conhecido como amplificação genética) que leva a uma superexpressão (níveis elevados) da proteína HER2.

Jennifer Campisano recebeu um diagnóstico de cancro da mama HER2- positivo em 2011, também em idade precoce. O estado HER2- positivo é mais comum em pacientes mais jovens com câncer de mama, com incidência de mutação de 29,9% em pacientes de 15 a 29 anos e de 25,5% naqueles de 30 a 39 anos. Quando Campisano tinha 32 anos, ela e seu marido, Chris, tiveram seu primeiro filho, um menino chamado Quinn. Quando ele tinha apenas 3 meses e meio, Campisano notou um caroço do tamanho de uma noz no seio direito.

Depois de dois OB-GYNs lhe terem dito que provavelmente não era nada, ela acabou por ver um cirurgião que a mandou directamente para o departamento de radiologia para uma mamografia e ecografia.

“Na minha cabeça, ainda não estava a pensar em cancro, mas o radiologista disse-me: ‘Tenho 99% de certeza que isto é cancro'”, diz Campisano, que vive em Phoenix. “Depois das biópsias, eles me chamaram e confirmaram que era câncer de mama HER2-positivo”. Foi duro. Tive de desmamar o meu filho durante a noite, o que foi realmente doloroso”

Felizmente, o panorama do tratamento para este tipo de doença evoluiu consideravelmente nas últimas duas décadas, com o desenvolvimento de medicamentos que visam a proteína HER2. Ainda hoje, continuam a surgir opções de tratamento para pacientes como Campisano e Gulley, que receberam ambos agentes mais recentes como parte de seus regimes para doenças em estágio inicial e continuam livres de câncer.

“No passado, o câncer de mama HER2-positivo era conhecido como uma doença mais agressiva com um prognóstico pior que o câncer de mama HER2-negativo”, diz a Dra. Janice Lu, professora clínica de medicina da Universidade do Sul da Califórnia Norris Comprehensive Cancer Center. “Mas com o desenvolvimento e aprovação de cinco medicamentos que agora visam especificamente o HER2, ser HER2 positivo já não é pior para as pacientes do que ser HER2 negativo”

Em ensaios clínicos, os investigadores estão a testar vários outros agentes para o cancro de mama HER2 positivo com uma elevada probabilidade de aprovação pela Food and Drug Administration (FDA). Eles estão focados principalmente no tratamento de pacientes no cenário metastático, o que significa que a doença se espalhou além da mama, e aqueles cuja doença é resistente a drogas mais comumente usadas.

Uma GRANDE TOOLBOXA DE TRATAMENTOS

Em 1987, o oncologista Dr. Dennis Slamon da UCLA descobriu que a proteína HER2 estava presente em níveis elevados em certos cancros da mama. A proteína também é encontrada na superfície das células normais da mama, mas algumas células cancerosas da mama têm 40 a 100 vezes mais HER2, o que estimula as células tumorais a se dividirem e crescerem. Esta superexpressão do HER2, que ficou conhecida como “HER2 positividade”, estava ligada a uma maior probabilidade de metástase e recidiva em pacientes, juntamente com uma diminuição da sobrevida global, ou a duração da vida medida desde o início do tratamento.

Após esta descoberta, Slamon e seus colegas tiveram uma idéia nova: E se a atividade da proteína HER2 pudesse ser bloqueada? Isso não deveria, em teoria, deter o crescimento agressivo das células cancerígenas? Esta linha de pensamento levou ao desenvolvimento pioneiro e à aprovação acelerada pela FDA do primeiro medicamento a visar o HER2 em 1998. Na verdade, foi o primeiro medicamento a visar uma proteína que contribui para o desenvolvimento e crescimento de qualquer cancro: Herceptina (trastuzumab).

Herceptina é um anticorpo monoclonal “humanizado”, uma molécula criada em laboratório que se liga às células cancerosas, inibe a função do factor de crescimento do HER2 e atrai o ataque do sistema imunitário. Em um ensaio clínico fase 3, a adição de Herceptina à quimioterapia foi associada a mais respostas, mais tempo até a progressão do câncer e melhor sobrevivência em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo em comparação com a quimioterapia isolada. Em 2006, foi aprovado com quimioterapia para uso após a cirurgia, para ajudar a prevenir recidivas, em câncer de mama HER2-positivo em fase inicial.

Herceptina é geralmente bem tolerada, causando efeitos colaterais leves a moderados, como dores musculares, tonturas, dor de cabeça, febre/lesões e corrimento nasal. No entanto, vem com um pequeno risco de cardiotoxicidade – especialmente para mulheres que também foram tratadas com quimioterapia antraciclínica – que geralmente se manifesta como disfunção cardíaca, principalmente uma condição conhecida como cardiomiopatia, que pode levar à insuficiência cardíaca congestiva.

“Estamos obtendo dados a longo prazo sobre os resultados com o trastuzumab após sua aprovação pela FDA há mais de 20 anos, e hoje, se as mulheres são diagnosticadas com câncer de mama HER2 positivo, podemos dizer-lhes que seu prognóstico é tão bom quanto aqueles com doença HER2 negativa”, diz a Dra. Sara Hurvitz, uma oncologista médica da UCLA. “Embora o trastuzumab tenha nivelado o campo de jogo, não é uma cura para 100% dos pacientes, de forma alguma. Para câncer em estágio inicial que se repete como doença metastática, o trastuzumab pode melhorar os resultados e ajudar os pacientes a viver com a doença, mas não cura, na maioria das vezes”

Mais recentemente, os pacientes também se beneficiaram de uma nova terapia de alvo HER2 chamada Perjeta (pertuzumab), que foi aprovada em 2012. Tal como o Herceptin, o Perjeta é um anticorpo monoclonal que se liga aos receptores HER2 na superfície das células cancerosas da mama, impedindo-as de receber sinais de crescimento. Atinge uma área do receptor HER2 diferente do Herceptin, o que significa que pode actuar como tratamento complementar ou servir como terapia alternativa para a doença resistente à Herceptin.

Este medicamento é utilizado tanto em cancros de mama HER2 positivos em fase inicial como metastáticos.

Para as mulheres com cancro de mama HER2 positivo em fase inicial, o padrão de cuidados actualmente é a quimioterapia mais Herceptin. Os regimes típicos de quimioterapia incluem AC-TH, ou Adriamycin (doxorubicina) e Cytoxan (ciclofos-famida), seguido de um taxano que é administrado concomitantemente com Herceptina. Recentemente, tornou-se mais comum o uso da TCHP, que inclui docetaxel e carboplatina administrada concomitantemente com Herceptina e Perjeta.

O que minimiza os riscos cardíacos associados à Adriamcyin juntamente com a Herceptina. Os pacientes em qualquer dos regimes terminam com Herceptina (e Perjeta se usado com quimioterapia) após completar a parte da quimioterapia, de tal forma que um ano completo de terapia com anticorpos é dado.

No cenário metastático, o padrão de cuidados para o tratamento inicial é uma combinação de Herceptina, quimioterapia e Perjeta. Os estudos constataram que 15% a 25% das pacientes com cancro da mama HER2 positivo em fase inicial acabam por sofrer recidiva metastática após o tratamento inicial. Então, o prognóstico é pobre, com a maioria das recidivas envolvendo doença metastática incurável, embora algumas pacientes possam sobreviver por muitos anos com seu câncer controlado por vários medicamentos disponíveis.

“No cenário metastático, não estamos curando a grande maioria das pacientes com doença HER2-positiva, e a resistência ocorre”, diz a Dra. Sara Tolaney, diretora associada do Susan F. Smith Center for Women’s Cancers do Dana-Farber Cancer Institute, em Boston. “Mas os pacientes continuam a viver mais tempo porque podem ir de um tratamento para o outro. Agora há múltiplas opções para ir à medida que a resistência se desenvolve, e também há maneiras inteligentes de superar a resistência”

Em 2012, Campisano iniciou o regime de TCH junto com a cirurgia e a radioterapia. Quando parecia que o seu cancro recidivava, os seus médicos deram-lhe Perjeta recentemente aprovada, juntamente com Herceptina e quimioterapia. Menos de uma semana após seu casamento em 2018, Gulley também foi tratada com Perjeta, em conjunto com o regime AC-TH, após sua mastectomia. O agente já havia sido aprovado por mais de cinco anos para tratar tanto o câncer de mama metastático HER2-positivo quanto a doença em estágio inicial antes da cirurgia, e em 2017 ganhou aprovação para ser dado após a cirurgia por doença em estágio inicial.

“Estive em Perjeta por um ano, e meus médicos me alertaram sobre a diarréia ser um efeito colateral comum”, diz Gulley. “Eu definitivamente notei isso no início do tratamento, mas meu corpo se acostumou, eu acho, porque no final do ano, eu não era tão ruim assim”. Usei Imodium over-the-counter e coisas desse tipo para combatê-lo”

Com a combinação de Perjeta e Herceptin, Campisano experimentou efeitos colaterais muito leves – pele irritante e nariz escorrendo – mas não eram nada em comparação com o que ela sentia durante a quimioterapia. Infelizmente, os seus exames ainda mostraram o que parecia ser câncer após seu tratamento inicial, então ela começou com Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, também conhecido como T-DM1).

Kadcyla é um tipo de conjugado de anti-cancerígeno, uma classe emergente de agentes compostos por um anticorpo ligado a um medicamento anti-cancerígeno altamente potente. Eles combinam a capacidade de procura de calor da terapia orientada com o poder de matar o cancro da quimioterapia. Em 2013, o Kadcyla foi aprovado para doentes com cancro da mama metastásico HER2 positivo, que foram previamente tratados com Herceptina e taxanos. No início deste ano, obteve aprovação para uso no ambiente adjuvante (pós-cirúrgico) para doença em estágio inicial. Os efeitos secundários comuns incluem fadiga, náuseas, dores ósseas e articulares, dores musculares e prisão de ventre.

No estudo de KATHERINE fase 3, Kadcyla administrado após a cirurgia reduziu significativamente o risco de recidiva do câncer de mama invasivo ou morte por qualquer causa em 50% em comparação com Herceptin em pacientes que tiveram doença residual após terapia neoadjuvante (pré-cirúrgica). Uma análise mostrou que de 1.486 pacientes no estudo, 165 no grupo Herceptin e 91 no grupo Kadcyla tinham experimentado doença invasiva ou morte. Além disso, aos três anos, 88,3% dos que tomaram Kadcyla versus 77% dos que tomaram Herceptin estavam livres de doença invasiva.

Campisano tomou Kadcyla por quase três anos. Em 2016, uma biópsia pulmonar revelou que o que parecia ser câncer nos pulmões dela era na verdade uma doença auto-imune que pode imitar o câncer nas varreduras. Ela foi retirada do tratamento e finalmente testada sem câncer. Mesmo que ela não precisasse de T-DM1, ela se refere a ele como “um medicamento maravilhoso”

Outra opção tanto no estágio inicial quanto no metastático HER2- câncer de mama positivo é o Nerlynx (neratinibe). Na doença em estágio inicial, o medicamento é aprovado para terapia pós-cirúrgica prolongada após quimioterapia e Herceptina para reduzir o risco de recidiva. O Nerlynx é um inibidor da cinase, que bloqueia as enzimas que promovem o crescimento celular. Especificamente, inibe a actividade da HER2 e de outras enzimas da sua família. Em um ensaio clínico fase 3, 94% dos que tomaram Nerlynx não tiveram nenhuma progressão da doença em dois anos contra 91% em um grupo placebo. Os resultados de um ensaio mais recente da fase 2 mostraram que a combinação da Nerlynx com um medicamento de quimioterapia chamado capecitabina tem um efeito em pacientes com câncer de mama HER2 positivo que têm metástases cerebrais.

“O Neratinib é notável porque tem atividade com HER2 – metástases cerebrais positivas, que ocorre em cerca de 50% dos pacientes com doença metastática”, diz Tolaney. “Ele já tem aprovação do FDA no cenário adjuvante para pacientes que completaram um ano de trastuzumab, e provavelmente terá aprovação em um futuro próximo para o cenário metastático com base nos resultados do estudo.”

Finalmente, o inibidor da cinase Tykerb (lapatinib) foi aprovado em 2007 para o tratamento de primeira linha do câncer de mama metastático HER2 positivo, primeiro com a quimioterapia Xeloda (capecitabina) e depois com o medicamento bloqueador hormonal letrozol para mulheres pós-menopausadas com câncer de mama com hormônio que expressa em excesso o receptor HER2″. Um estudo de 2009 mostrou que a adição de Tykerb foi associada a um aumento de 5,2 meses na mediana do tempo sem progressão da doença, em comparação com a toma isolada do letrozol (8,2 meses com a droga combinada versus 3,0 meses apenas com o letrozol).

NEW DRUGS HOLD PROMISE

“As pacientes têm muitas opções, e há múltiplas novas terapias em ensaios clínicos, algumas das quais são muito promissoras”, diz Hurvitz. “Três em particular merecem menção: tucatinibe, um comprimido que parece ser mais seguro que o neratinibe e o lapatinibe porque não causa tanta diarréia; DS-8201, outro conjugado anticorpo com uma carga útil de quimioterapia diferente do Kadcyla; e margetuximab, que é semelhante ao trastuzumabe”

Todos os três agentes de investigação têm demonstrado uma tremenda promessa no combate à doença HER2-positiva e espera-se que obtenham a aprovação da FDA num futuro próximo. O ensaio HER2CLIMB está actualmente a investigar o tucatinibe, um inibidor específico da tirosina quinase HER2, com Herceptina e

capecitabina em doentes com cancro da mama metastásico HER2-positivo. Ela pode penetrar melhor na barreira hemato-encefálica do que medicamentos anticorpos como Herceptina e Perjeta e demonstrou uma resposta específica ao cérebro em cinco dos 12 pacientes com metástases cerebrais. Hurvitz espera que o tucatinibe

obtenha a aprovação da FDA dentro dos próximos seis a 12 meses.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) liga o Herceptin a um medicamento quimioterápico – um inibidor da topoisomerase chamado deruxtecan, que interrompe a replicação do ADN nas células cancerosas e é “guiado” mais especificamente para as células HER2-positivas, poupando sobretudo as células normais.

A FDA concedeu a este medicamento experimental anti-câncer conjugado a designação de terapia inovadora, acelerando o seu desenvolvimento e revisão, como tratamento potencial para pacientes com câncer de mama HER2-positivo, localmente avançado ou metastático que tenham sido previamente tratados com Herceptina e Perjeta e tenham progressão da doença após o T-DM1. Em um estudo da fase 1, 54,5% das mulheres HER2-positivas tratadas com DS-8201 viram seu câncer responder ao medicamento.

“DS8201 é um medicamento que está em ascensão e que todos estão muito animados. Ele fornece uma carga útil diferente na célula cancerígena do que o TDM-1 e também permite de forma única o efeito de espectador”, disse Tolaney. “Isto significa que parte do medicamento que entra numa célula cancerosa pode passar através da sua membrana celular para as células cancerosas vizinhas, que depois as mata”

Um anticorpo monoclonal mais recentemente estudado, o margetuximab, foi descrito como uma versão optimizada do Herceptin. Uma seção do anticorpo foi projetada para envolver melhor o sistema imunológico no combate à doença. No ensaio SOPHIA fase 3, pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que tomaram o medicamento investigativo com quimioterapia tiveram uma sobrevida média de 5,8 meses sem progressão em comparação com 4,9 meses para aqueles tratados com Herceptina e quimioterapia.

“Estes novos medicamentos são estrelas em ascensão no cenário metastático, e muitos outros agentes estão sendo testados atualmente”, diz Lu. “As pacientes com cancro da mama HER2 positivo devem discutir com os seus médicos qual é o padrão de cuidados, os próximos passos para o tratamento, quaisquer ensaios clínicos que estejam potencialmente disponíveis e, claro, os possíveis efeitos secundários”

“Apesar de continuarem a adaptar-se a um novo normal após o cancro, Gulley e Campisano estão gratos por estarem livres de cancro e esperançosos sobre a crescente disponibilidade de opções de tratamento para a sua doença. Gulley fez uma mastectomia do lado esquerdo em fevereiro deste ano, após uma mamografia ter revelado calcificações em sua mama remanescente. Ela também foi colocada em uma menopausa química aos 33 anos, o que significa afrontamentos, suores noturnos e fadiga.

“Depois do meu casamento, em vez de ir em lua-de-mel, comecei minha quimioterapia. Tudo isso tem sido um turbilhão”, disse Gulley. “Sendo recém-casado, é muito difícil. A menopausa tem muitos efeitos secundários maus, sexuais e outros. Esse medo de recorrência também está sempre presente, mas estou muito grato pelos dois medicamentos que estavam disponíveis para me tratar”

Campisano também passou pela menopausa precoce, induzida pela quimioterapia. Ela acabou por sair dessa menopausa e, surpreendentemente, ficou grávida do seu segundo filho. Mas o caos de ter um recém-nascido, depois um diagnóstico e tratamento do câncer, seguido de outro bebê a deixou física e mentalmente exausta.

“Acho que não tive tempo de processar nada no início. Meu marido e eu ainda não estávamos casados há três anos quando fui diagnosticada e hoje fiquei com problemas de amplitude de movimento, problemas de imagem corporal, uma mastectomia bilateral e transtorno de estresse pós-traumático”, diz Campisano. “Sei que não temos a cura para o câncer de mama metastático HER2-positivo, mas é maravilhoso que estes novos medicamentos funcionem para algumas pessoas”