Abstract

A mesalamina tem um papel bem estabelecido no tratamento da colite ulcerosa. Entretanto, o seu papel no manejo da doença de Crohn (DC) é menos claro. Estudos avaliando seu valor terapêutico na DC têm produzido resultados tanto positivos quanto negativos. As meta-análises não esclareceram a situação, possivelmente porque combinaram estudos de diferentes desenhos. Este debate examina criticamente as evidências a favor e contra o uso da mesalamina na DC.

Comentários e Conclusões

▪ “Mentiras, mentiras malditas, e estatísticas”. Mark Twain ou Benjamin Disraeli.

Apenas como a fonte original desta citação não é clara, então é com muitos estudos que as conclusões estatísticas não nos dão a certeza que buscamos.

Por que o valor de 5-aminosalicilato na doença de Crohn (CD) não é claro? Uma série de fatores pode explicar as evidências conflitantes. Nem todos os estudos têm usado o mesmo desenho. Estudos que estratificaram para pacientes com crises recentes, identificando assim pacientes com maior probabilidade de recaída a curto prazo, mostraram benefícios.1 A estratificação de pacientes em grupos de tamanho adequado com doenças que afetam diferentes regiões anatômicas também pode identificar subgrupos com maior probabilidade de resposta.2 A maioria dos estudos tem sido realizada em centros especializados e pode incluir um número desproporcional de pacientes com doenças mais graves e excluir muitos pacientes com doenças mais leves, que podem formar uma proporção maior de pacientes com DC na comunidade.

Quais são os desfechos mais importantes ao considerar a eficácia do medicamento: remissão, CDAI, cura da mucosa, satisfação do paciente ou efeitos colaterais? Estes desfechos podem nem sempre estar correlacionados e mesmo desfechos aparentemente simples, como a remissão, podem ser difíceis de definir na prática.

Outros aspectos da qualidade da evidência disponível precisam ser considerados. Estudos individuais bem concebidos e conduzidos nos dão confiança sobre o grupo específico de pacientes que foi estudado; as meta-análises podem ser menos confiáveis em suas conclusões. As meta-análises muitas vezes combinam estudos de diferentes desenhos, diferentes populações de pacientes, diferentes desfechos primários e até diferentes formulações do mesmo medicamento. Isto tem grande relevância no campo do 5-ASA, onde diferentes preparações têm diferentes perfis farmacológicos e de efeitos colaterais.

O que significa quando 50% dos pacientes respondem a um medicamento, mas esta resposta não difere estatisticamente significativamente do placebo? Pode significar que o fármaco é verdadeiramente ineficaz. No entanto, também pode significar que houve um problema com o desenho do estudo; existem muitos desses potenciais defeitos de desenho. Estas incluem um erro de tipo 2, com um número inadequado de pacientes estudados. Alternativamente, a população de pacientes pode não incluir pacientes com probabilidade de resposta.

Quando alguns estudos são positivos, mas outros negativos, será que esses estudos têm o mesmo peso? Eduard Stange cita o papel da ciclosporina na DC. O estudo original positivo3 utilizou uma dose maior de ciclosporina e empregou um desenho diferente do que nos estudos negativos subsequentes. Alguns clínicos experientes acham que essa droga tem um papel terapêutico na DC; os estudos positivos, a experiência clínica e a anedota carregam algum valor?

Qual é o objetivo no tratamento dos pacientes? Alguns pacientes procuram a melhoria da doença, mas não a qualquer custo. Muitos não gostam do conceito de esteróides e imunossupressores fortes, não gostam dos efeitos colaterais de tais medicamentos, ou temem os seus efeitos a longo prazo. Se há uma sugestão de que um medicamento que é seguro e tem poucos efeitos secundários é por vezes eficaz, o médico tem alguma responsabilidade em oferecer ao paciente este tratamento?

Estudos revelam que se o 5-ASA for usado para tratar a DC leve ou manter a remissão, são necessárias doses mais elevadas do que no tratamento da colite ulcerosa. As diretrizes atuais, incluindo as recentes diretrizes da ECCO, sugerem que o 5-ASA pode ser usado como uma terapia de primeira linha. Estudos estão atualmente em andamento para avaliar se uma abordagem “top down” (tratamento agressivo primeiro) ou “bottom up” (começar com terapias mais leves, mais seguras) é mais eficaz no tratamento da DC e na prevenção de suas complicações.

Como os pacientes que respondem ao 5-ASA podem ser identificados no futuro? Novos marcadores de soro e tecido podem ajudar. Por exemplo, estudos recentes sobre a gama de receptores peroxisômicos ativados por proliferadores sugerem que eles desempenham um papel importante na mediação do efeito do 5-ASA4; mais estudos desse tipo abordando as diferenças de atividade desse sistema são aguardados. Avanços tecnológicos também podem permitir a identificação de pacientes com doença leve; avanços recentes na imagem do intestino delgado usando cápsula, a endoscopia sem fio revelou que a mesalazina pode curar lesões do intestino delgado de Crohn.5 Se 5-ASA deve ser combinado com imunossupressores mais fortes6 também permanece uma importante questão clínica sem resposta.

Em conclusão, as evidências disponíveis precisam ser examinadas criticamente, com a maior confiança colocada em estudos individuais de alta qualidade. Precisamos prestar mais atenção às diferenças entre os estudos individuais, pois essas diferenças podem manter a pista sobre quais pacientes se beneficiam dos tratamentos testados. Meta-análises devem ser consideradas, mas suas limitações devem ser reconhecidas. Nesta base, acredito que a mesalamina tem um papel a desempenhar no tratamento de pacientes com DC e deve ser empregada como uma terapia de primeira linha. O objetivo sob estas circunstâncias deve ser identificar pacientes nos quais o medicamento parece ser eficaz em recidivas leves ou em manter a remissão. Ele não deve servir como desculpa para não usar uma terapia mais agressiva quando o tratamento com 5-ASA falhou.

Acknowledgments

Este artigo segue um debate realizado na reunião da Semana Europeia de Gastroenterologia, realizada em Praga, em outubro de 2004. Este debate foi patrocinado por Ferring. Todos os 3 autores foram consultores da Ferring. Ferring não teve entrada no conteúdo deste artigo.