A comunidade cardiológica está despertando para uma epidemia desenfreada de diabetes tipo II e seu companheiro comum, a síndrome metabólica. À medida que a ponderosidade da população dos EUA aumenta, a constelação mórbida de obesidade, hipertensão, intolerância à glicose, resistência à insulina e dislipidemia (caracterizada por abundantes triglicérides (TG) – lipoproteínas ricas, baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade ateroprotetoras, e partículas pequenas e densas de lipoproteínas de baixa densidade) está em ascensão.1 O trabalho pioneiro de vários laboratórios tem nos proporcionado insights fisiopatológicos para a compreensão de algumas das complicações vasculares do diabetes. Diante da hiperglicemia, moléculas de glicose se conjugam por um mecanismo não enzimático com as cadeias laterais reativas do aminoácido lisina em moléculas protéicas (Figura). Através de uma série de reações químicas bem compreendidas, esta glicação não enzimática pode, em última análise, gerar condensados de maior peso molecular conhecidos como produtos finais de glicação avançada (EDA).2,3 A formação de caramelo a partir do açúcar fornece uma analogia simples para este processo. Tais reações podem ser bastante invasivas – ocorrendo tanto dentro como fora da célula, modificando quimicamente e potencialmente alterando as funções não apenas de proteínas, mas de lipídios e ácidos nucléicos também.

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Pesquisadores têm reconhecido o acúmulo de macromoléculas modificadas por AGE por muitos anos. No entanto, descobertas recentes forneceram uma nova ligação entre as proteínas modificadas por AGE e o comportamento alterado das células envolvidas na doença arterial. Stern e colegas caracterizaram um receptor de superfície celular para AGE (RAGE).2 Vários grupos têm mostrado que o envolvimento de RAGE pode ativar funções inflamatórias de células endoteliais, células musculares lisas e macrófagos, tipos celulares intimamente envolvidos na aterogênese. O engajamento do RAGE também pode aumentar o estresse oxidativo. Além da ligação da ERA, a ERA pode ligar citocinas da família S100/calgranulina, fornecendo outra ligação entre a expressão da ERA e a inflamação, um processo que agora reconhecemos como fundamental na criação e complicação de lesões ateroscleróticas.

Anteriormente, Schmidt, Stern e colegas demonstraram que a interrupção da sinalização da ERA em camundongos propensos à aterosclerose através da infusão de um engodo, uma forma solúvel da ERA, diminuiu a formação de novo ateroma. No presente número de Circulação, este grupo agora mostra que a administração de RAGE solúvel pode deter a progressão do ateroma já estabelecido.4 Este tratamento reduz o tamanho das lesões e também altera as características qualitativas das placas que indicam redução da inflamação e aumento da “estabilidade “5. A inibição da sinalização de RAGE diminuiu os níveis de proteinases degradantes da matriz e aumentou os níveis de colágeno intersticial, o protetor crucial da integridade da capa fibrosa da placa. Estas novas e importantes experiências não só avançam o nosso conhecimento da fisiopatologia da aterosclerose experimental nestes ratos diabéticos, propensos à aterosclerose, como também apontam para um novo alvo terapêutico de considerável interesse, dada a epidemia de doença vascular diabética que agora enfrentamos.

Formação da EDA presumivelmente relacionada com o nível de glicemia. De fato, nosso índice clínico comumente utilizado de controle glicêmico, hemoglobina A1C, mede uma proteína (hemoglobina) que foi submetida à glicação não enzimática e se correlaciona com os níveis de EDA. Tratamentos que reduzem o açúcar no sangue reduzem o nível desta proteína glicosilada indicador. Dada esta ligação entre o controle glicêmico e os ligandos para o RAGE, pode-se logicamente assumir que um controle glicêmico rigoroso protegeria contra complicações vasculares diabéticas. De fato, vários estudos clínicos importantes demonstraram que o controle glicêmico rigoroso reduz significativamente a incidência de complicações microvasculares do diabetes, como nefropatia, retinopatia e neuropatia.6-9

No entanto, a hipótese plausível de que o controle glicêmico rigoroso também reduziria o risco de complicações macrovasculares do diabetes, como o infarto do miocárdio, eludiu até agora uma ampla prova clínica. Vários estudos clínicos bem conduzidos, como o University Group Diabetes Program (UGDP) e o Prospective Diabetes Study (UKPDS) do Reino Unido, entre outros, encontraram apenas uma relação limitada, se alguma, entre o controle glicêmico e as manifestações macrovasculares diabéticas (Tabela 1).6-9 Em contraste, numerosos estudos mostram consistentemente que as intervenções farmacológicas que visam a dislipidemia e a hipertensão arterial associadas ao diabetes tipo II podem reduzir com facilidade o risco de complicações macrovasculares em tais pacientes. Assim, o objetivo de provar que o controle glicêmico também pode diminuir o risco de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral ainda parece fora do alcance.8,9

Os ensaios clínicos indicam que o controlo glicémico rigoroso previne a doença microvascular em maior escala do que as manifestações macrovasculares. Vários fatores podem contribuir para essa disparidade (Tabela 2). Os estudos realizados até agora podem muito bem ter faltado poder suficiente para resolver a questão, uma vez que frequentemente mostram uma tendência para a diminuição dos eventos cardiovasculares, mas ficam aquém de alcançar significância estatística. De fato, o braço de tratamento intensivo antidiabético no UKPDS relatou uma redução de 16% no infarto do miocárdio (IM) (P=0,052). Mesmo que a falta de potência contribua para este possível paradoxo da glucose, parece que os tratamentos antidiabéticos actuais não correspondem ao impacto de tratamentos como as estatinas ou a interrupção da sinalização da angiotensina II (Tabela 1).

As intervenções específicas usadas para diminuir a glicemia também podem contribuir para a incapacidade de mostrar diminuições nos pontos finais macrovasculares. Com alguns tratamentos antidiabéticos, os efeitos adversos podem contrabalançar os benefícios potenciais. Geralmente, as intervenções que aumentam a oferta de insulina (por exemplo, a própria insulina e as sulfonilureias) têm se mostrado menos promissoras para limitar as complicações cardiovasculares do que aquelas que melhoram a utilização da glicose ou reduzem a resistência à insulina. De fato, em um braço da UKPDS, a monoterapia com metformina diminuiu a IM em 39% (P≈0.01) em um subgrupo com sobrepeso, um benefício não visto em pacientes que requerem metformina mais sulfonilureias ou insulina.10 As tiazolidinadiones (as “glitazonas”) são muito promissoras como sensibilizantes da insulina e merecem uma avaliação clínica cuidadosa para o benefício cardiovascular.11

Talvez uma duração muito curta ou uma instituição muito tardia de melhor controle glicêmico seja responsável pela falta de efeito nos pontos finais relacionados à aterosclerose em pacientes com diabetes. Sabemos que os distúrbios metabólicos no diabetes tipo II precedem o desenvolvimento do diabetes franco por muitos anos. Assim, a hiperglicemia pode ter gradualmente provocado os seus danos ao longo do tempo, de tal forma que a duração da intervenção em ensaios clínicos não é suficiente para reverter a sua devastação. Entretanto, durante uma duração similar de tratamento (3 a 5 anos), outras intervenções podem reduzir os eventos macrovasculares, como mostrado com estatinas, fibratos e agentes que interrompem a sinalização da angiotensina II.

A expectativa de que um controle glicêmico estrito pode, por si só, mitigar a aterosclerose na diabetes tipo II não leva em conta a multiplicidade de fatores metabólicos e inflamatórios contribuintes (Figura). O próprio tecido adiposo pode liberar estímulos pró-inflamatórios que podem bem produzir “ecos” ao nível da parede arterial.12 Além disso, o fator de necrose tumoral-α e outras citocinas pró-inflamatórias produzidas por adipócitos podem aumentar a produção no fígado do fibrinogênio e do ativador do plasminogênio inibidor, inclinando o equilíbrio hemostático na parede do vaso em direção à trombose. Estas citocinas podem gerar a produção de proteína C reativa a partir de hepatócitos. A proteína C reativa pode não apenas marcar o risco de complicações vasculares, mas também participar como mediador pró-inflamatório13 e até prever o início de novos diabetes.14

Além disso, o padrão complexo de dislipidemia comumente encontrado no diabetes tipo II pode também promover inflamação arterial e, portanto, aterogênese. Embora os pacientes com diabetes tipo II frequentemente tenham níveis médios de LDL, eles normalmente apresentam anormalidades qualitativas nessas partículas. O pequeno e denso LDL típico do diabetes tipo II tem uma suscetibilidade particular à modificação oxidativa e, portanto, ao desencadeamento de inflamação. As lipoproteínas ricas em TG, como β-very-low-density lipoprotein, também podem incitar inflamação ativando o fator de transcrição NF-κB, um orquestrador da expressão de genes pró-inflamatórios relacionados à aterogênese.15 Baixos níveis de HDL roubam a parede do vaso de uma partícula protetora que promove efluxo de lipídios da parede arterial e carrega enzimas antioxidantes. Assim, a complexidade multifatorial da doença vascular diabética pode impedir a capacidade de um controle glicêmico rigoroso para prevenir eventos ateroscleróticos. 4 sugerem um papel importante para o RAGE na progressão do ateroma, mas devemos reconhecer que o tratamento da doença macrovascular diabética requer muito mais do que atenção à glicemia.

Embora aguardemos ansiosamente os ensaios em curso e futuros com medicamentos antidiabéticos existentes e o desenvolvimento de novos tratamentos para a doença macrovascular diabética, não devemos esquecer de implementar terapias conhecidas hoje para prevenir complicações vasculares da diabetes. Estratégias comprovadas incluem a abordagem do estado protrombótico com aspirina, o tratamento da dislipidemia a valores visados pelas diretrizes nacionais e o alcance de metas de pressão arterial de 130/85 mm Hg conforme mandado pela Associação Americana de Diabetes.9 Modificações não-farmacológicas no estilo de vida, embora difíceis de alcançar na prática, podem melhorar de forma impressionante as variáveis metabólicas no diabetes tipo II correlacionadas com eventos cardiovasculares. Com base em avenidas de pesquisa empolgantes e inovadoras, como as representadas pelo trabalho de Bucciarelli et al,4 podemos esperar por uma “idade da Idade da EDA” como um alvo futuro da terapia. Além de um paradoxo da glicose, enfrentamos um “paradoxo do tratamento”: a adoção insuficiente de terapias que possam melhorar os pontos finais macrovasculares no diabetes. Embora aguardemos os avanços de amanhã, devemos implementar hoje nossas atuais diretrizes preventivas com fervor intensificado para reduzir a crescente carga de morbidade e mortalidade cardiovascular entre pacientes com diabetes.

As opiniões expressas neste editorial não são necessariamente as dos editores ou da Associação Americana do Coração.

Notas de rodapé