Em 1973, ele foi assinado como um agente livre sem formatação pelos Dallas Cowboys e fez a equipe como um receptor de terceira equipe por causa de seu time especial jogar. Como novato, ele substituiu Otto Stowe depois que Stowe sofreu um tornozelo quebrado no sétimo jogo da temporada contra o Philadelphia Eagles, e seu reserva Mike Montgomery também cairia lesionado no jogo seguinte. Ele apareceu em 14 jogos com 6 partidas, fazendo 22 recepções por 388 jardas e 2 touchdowns.
Em 1974, Stowe pediu para ser trocado e Pearson se tornou o titular a tempo inteiro do Golden Richards. Ele liderou a equipe com 62 recepções e 1.087 jardas, ao mesmo tempo em que também fez 2 touchdowns. Ele continuaria liderando a equipe na recepção até 1978, quando Tony Hill assumiu o papel número um no amplo receptor.
Em 1979, ele e Tony Hill-along com Tony Dorsett-ajudou os Cowboys a se tornarem a primeira equipe na história da NFL a ter dois receptores de 1.000 jardas de largura e um running back de 1.000 jardas, quando ele registrou 55 recepções, 1.026 jardas e 8 touchdowns. Pearson e Hill também se tornaram os primeiros grandes receptores na história dos Cowboys a registrar 1.000 jardas de recepção no mesmo ano.
Em 1980, ele superou a marca do clube de Bob Hayes nas recepções e foi selecionado pelos Cowboys como seu indicado para o Homem do Ano da NFL. No jogo do Campeonato da NFC de 1981 contra o San Francisco 49ers, Pearson quase tornou “The Catch” irrelevante quando, nos momentos finais do jogo, ele pegou um passe longo de Danny White que teria ido para um touchdown e vencido o jogo para os Cowboys teve o cornerback do 49ers Eric Wright não fez uma jogada com uma só mão, parando-o logo fora do alcance dos gols de campo (White atrapalhou na jogada seguinte, preservando assim a vitória para os 49ers e colocando-os no Super Bowl XVI).
Em 1983, ele passou Hayes como o líder da franquia em receber jardas.
Em Março de 1984, Pearson adormeceu enquanto conduzia o seu Dodge Daytona, causando um acidente contra um tractor-reboque estacionado. Pearson sofreu uma lesão hepática no acidente, e seu irmão Carey morreu no acidente.
Pearson ajudou os Cowboys em três partidas do Super Bowl e uma vitória no Super Bowl XII em 1978. Ele também marcou um touchdown no Super Bowl X. Pearson ficou conhecido como “Mr. Clutch” por suas inúmeras pegadas de embreagem em situações de ganho de jogo, especialmente a recepção Hail Mary de Roger Staubach que selou a vitória sobre os Vikings em um jogo de playoff em 1975, uma das jogadas mais infames da história da NFL. Ele também pegou o touchdown de game-sealing em um jogo de playoff de 1973 contra o Los Angeles Rams e o passe de touchdown vencedor do quarterback reserva Clint Longley no jogo de Ação de Graças de 1974 contra o Washington Redskins. Todas as três jogadas foram nomeadas entre as 75 melhores da história da NFL pela NFL Films, em 1994. Pearson apareceu de forma destacada em uma quarta jogada dessa lista, lançando o último bloco para limpar o caminho de Tony Dorsett para a zona final em sua corrida de 99 jardas pelo touchdown em 1983. Além disso, no jogo de playoff de 1980 em Atlanta, as recepções de embreagem de Pearson ajudaram a ganhar esse jogo em um retorno dos Cowboys.
Ele subiu para se tornar um dos maiores receptores da NFL, ganhando recordes de carreira de 489 recepções e 7.822 jardas de recepção, juntamente com 189 jardas de corrida, 155 jardas de pontapé inicial e 50 touchdowns (48 recepções e duas recuperações de fumble). Pearson foi nomeado um dos 20 Melhores Receptores Pro Football All-Time, ele também foi reconhecido por suas conquistas ao ser nomeado para a equipe da NFL 1970s All-Decade. Apesar desse fato, ele foi o único jogador da equipe a não ser admitido no Hall da Fama do Futebol Pro na época, incluindo o único da categoria ofensiva da primeira equipe.
Pearson foi nomeado All-Pro três vezes (1974, 1976-77) All-NFC em 1975 e segundo Team All-NFC em 1978. Além disso, Pearson foi um Pro Bowler em 1974, 1976 e 1977. Ele foi nomeado o receptor do ano na Football Digest NFL em 1977. Ele liderou a Conferência Nacional de Futebol (NFC) em recepções de passes em 1976, com 58 atletas. Ele serviu como capitão ofensivo dos Cowboys em 1977, 1978, 1982 e 1983.
Em 1984, ele foi nomeado para a equipe do 25º aniversário do Dallas Cowboys.
Em 2009, no programa da rede NFL “NFL’s Top 10”, no episódio intitulado “Greatest Dallas Cowboys”, ele é o número 10 da lista, embora a atualização em 2016, onde Drew não estava na lista e foi substituído por Randy White como #10 também.
Em 19 de agosto de 2011, o dono dos Cowboys Jerry Jones anunciou que Pearson tinha sido selecionado para inclusão no Anel de Honra dos Dallas Cowboys. Pearson, Charles Haley e Larry Allen foram empossados durante o intervalo do jogo Cowboys-Seahawks em 6 de novembro de 2011.
A Associação de Pesquisadores de Futebol Profissional nomeou Pearson para o Hall of Very Good Class of 2010 da PFRA.
Pearson foi nomeado como finalista sénior do Hall of Fame Pro Football na Classe de 2020 como parte do seu “Centenial Slate” de 20 finalistas sénior. No entanto, ele se intimidou em ser empossado. No ano seguinte, ele foi nomeado como finalista sénior solitário para a classe de 2021.
Em 6 de fevereiro de 2021, Pearson foi nomeado para a classe 2021 Pro Football Hall of Fame.