Aproximadamente um quarto dos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) tem um intervalo QRS prolongado (≥120 ms) na superfície ECG.1 Em uma nota paralela, homens com um bloqueio de ramo completo (BBB) experimentam uma maior incidência de ICC prospectivamente.2 Além disso, o intervalo QRS eletrocardiográfico prolongado está associado ao aumento da massa ecocardiográfica do ventrículo esquerdo (VE) de forma transversal em indivíduos sem história prévia de ICC ou infarto do miocárdio (IM).3 Essas observações levantam a possibilidade de que o prolongamento da duração do QRS possa ser um marcador de remodelamento ventricular adverso. De fato, o prolongamento do QRS tem sido o foco de intensas pesquisas, pois a terapia de ressincronização cardíaca surgiu como uma opção terapêutica em pacientes com insuficiência cardíaca que têm uma duração QRS ≥130 ms.4 A terapia de ressincronização cardíaca tem sido relatada para reduzir a morbidade4 e mortalidade5 e para reverter o remodelamento do VE em pacientes com insuficiência cardíaca.6

Não está claro, entretanto, se a associação de BBB completo com risco elevado de ICC2,7 se deve a uma maior carga de fatores de risco2,8 , à conseqüência de maior massa associada ao VE3,9,10 ou disfunção sistólica11 , ou se é atribuível à contração dissíncrona2,11,12. É também incerto se menores graus de prolongamento do QRS (<120 ms) representam risco futuro de CHF.

Posicionamos que existe um gradiente de aumento do risco de CHF com o aumento do intervalo QRS eletrocardiográfico e que a associação do intervalo QRS com o risco de CHF pode ser mediada pelo aumento da massa do VE e/ou disfunção sistólica assintomática do VE.3,9-11 Assim, examinamos as relações de duração de QRS em um ECG de rotina para incidência de CHF no acompanhamento em uma grande amostra comunitária.

Métodos

Os critérios de desenho e seleção do Framingham Heart Study foram descritos anteriormente.13 Indivíduos da coorte original que compareceram aos 16º (1979-1981) ou 17º (1982-1984) ciclos de exames bienais e tinham registros de ECG computadorizados disponíveis nesses exames foram elegíveis (n=2081). As gravações do ECG foram obtidas nos participantes durante 2 ciclos consecutivos (desde o meio do exame 16 até a parte inicial do exame 17). Em cada exame, os participantes foram submetidos a história médica, exame físico incluindo medição da pressão arterial, antropometria e avaliação laboratorial dos fatores de risco. Os participantes também foram submetidos ao ecocardiograma transtorácico 2D guiado pelo modo M no ciclo de exame 16,

Excluímos indivíduos nos exames de base pelas seguintes razões: ICC prevalente (pelos critérios de Framingham, ver abaixo; referência 14) ou IM ou uso de medicamentos antiarrítmicos ou implante prévio de marcapasso permanente (n=187). Após as exclusões, 1759 participantes (1113 mulheres) permaneceram elegíveis. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes, e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional no Boston Medical Center.

Ascertainment of CHF

Todos os participantes do Estudo Framingham estão sob vigilância contínua para o desenvolvimento de eventos de doenças cardiovasculares, incluindo CHF. Um painel de 3 investigadores experientes revisa todos os registros médicos para julgamento de eventos suspeitos de doenças cardiovasculares. O diagnóstico de um primeiro episódio de CHF é baseado nos critérios do Framingham Heart Study,14 que têm uma alta especificidade para a detecção de CHF.15 A presença de 2 critérios maiores ou de 1 maior e 2 menores foi usada para definir um episódio de CHF. Os critérios foram atribuídos à ICC somente na ausência de uma explicação alternativa para os sintomas e sinais por outras condições médicas (por exemplo, cirrose, insuficiência renal ou doença pulmonar crônica).

Medições eletrocardiográficas

Nos exames de base, ECGs computadorizados foram obtidos em um sistema simultâneo de 3 canais (Marquette Electronics). A configuração padrão de 12 derivações e os eletrodos ortogonais XYZ foram registrados em forma analógica e digitalizados e lidos pelo programa IBM Bonner (V2).16 O programa analisou todas as 12 derivações e mediu a duração máxima do QRS até os 2 ms.

A cada exame bienal subseqüente, foi obtido um ECG de repouso computadorizado padrão de 12 derivações. Os ECGs nessas visitas foram interpretados por um médico do Estudo do Coração, e a duração máxima do QRS foi registrada até os 10 ms mais próximos, com base na avaliação de todos os 12 eletrodos.

Medições ecocardiográficas

Todos os participantes foram submetidos à ecocardiografia transtorácica de rotina em M-modo 2D guiada no 16º ciclo de exames. Para os participantes com medidas eletrocardiográficas computadorizadas no exame 17, utilizamos dados ecocardiográficos do exame 16 (≈2 anos anteriores). Todas as medidas ecocardiográficas foram obtidas por meio da técnica “leading edge”.18 A massa do VE foi calculada por meio da fórmula padronizada.19 O encurtamento fracionário (FS) do VE foi utilizado como indicador da função sistólica do VE, com valor <0,29 indicando disfunção sistólica.20

Análise estatística

O resultado primário de interesse foi a incidência de um primeiro episódio de insuficiência cardíaca no seguimento até dezembro de 2003.

Duração do QRS como variável categórica

Definimos 3 categorias de intervalo QRS17: <100 ms (referente), 100 a 119 ms (BBB incompleto), e ≥120 ms (BBB completo). As taxas de eventos CHF foram calculadas por 1000 pessoas-anos para cada categoria QRS e também por tipo de BBB. As curvas de Kaplan-Meier foram estimadas para ilustrar as relações das categorias de QRS de linha de base com a sobrevivência livre de CHF. Verificou-se que a suposição de proporcionalidade de perigos foi cumprida.

Regressão de perigos proporcional de Cox multivariável21 foi utilizada para comparar a incidência de CHF nos participantes com um BBB incompleto e BBB completo com a de indivíduos com duração normal do QRS (grupo de referência). Também testamos uma tendência de aumento da incidência de CHF nas 3 categorias do QRS. Dois conjuntos de modelos de regressão foram avaliados, ajustando-se para: (1) idade e sexo; e (2) idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), estado tabágico, diabetes mellitus, pressão arterial sistólica, uso de tratamento anti-hipertensivo, doença valvar (≥grade sopro sistólico 3/6 ou qualquer sopro diastólico ao exame físico), e IM ao acompanhamento. Todas as covariáveis, incluindo a categoria de duração do QRS, foram modeladas como variáveis dependentes do tempo; os valores foram atualizados a cada 2 anos com base nas observações obtidas nos exames de rotina do Estudo Cardíaco.

Examinamos se as potenciais associações do intervalo QRS com a incidência de ICC foram mediadas pelo aumento da massa do VE3,9,10 ou pela disfunção sistólica do VE11,22, realizando análises adicionais. Inicialmente, repetimos todas as análises após excluirmos os indivíduos com FS <0,29 (Tabela 3, modelo 2). Em seguida, repetimos as análises no subgrupo anotado anteriormente, ajustando para massa basal do VE (como variável contínua), além de todas as outras covariáveis (todas as covariáveis modeladas como variáveis dependentes do tempo, além da massa do VE; Tabela 3, modelo 3). Por fim, repetimos as análises mencionadas acima mas com ajuste adicional para FS de linha de base como variável contínua (Tabela 3, modelo 4).

Duração da linha de base QRS como variável contínua

Avaliamos modelos Cox com duração da linha de base QRS modelada como variável contínua (logaritmicamente transformada para normalizar a distribuição). Dois conjuntos de modelos foram avaliados ajustando-se para o seguinte: (1) idade e sexo; e (2) todos os outros covariáveis na linha de base (como listados acima). Ao contrário das categorias de QRS, não atualizamos valores contínuos de duração QRS a cada 2 anos, pois os exames de acompanhamento não utilizaram o mesmo programa IBM para as medidas de QRS; como observado anteriormente, as medidas nos exames subseqüentes foram feitas para os 10 ms mais próximos, enquanto as medidas nos exames da linha de base foram feitas para os 2 ms.

Para obter insights sobre a potencial não-linearidade das associações entre duração QRS e risco de CHF, examinamos modelos Cox aditivos generalizados utilizando splines penalizados.23 A análise spline permite que a relação dose-resposta entre a duração do QRS e o risco de CHF seja examinada com mais precisão do que por análises padrão usando categorias QRS, que podem não descrever adequadamente as tendências nos dados e não fazem uso eficiente de informações dentro da categoria.24

Análises Adicionais

Modificação do efeito

Avaliamos a modificação do efeito por idade (< versus ≥70 anos), sexo, IMC (< versus ≥30 kg/m2), e hipertensão, incorporando termos de interação apropriados em modelos multivariados para testar a tendência crescente nas categorias de duração do QRS.

Duração do QRS Dentro da Faixa Normal e Incidência de CHF

Onde as análises primárias focaram toda a faixa de valores QRS, realizamos análises complementares para investigar se um gradiente de risco crescente de CHF estava presente para a duração do QRS dentro da faixa normal (<100 ms). Para isso, utilizamos análises dependentes do tempo, nas quais indivíduos com QRS <100 ms foram categorizados a cada exame bienal em 2 grupos: QRS ≤80 ms (referente) e QRS >80 ms.

Type of BBB at Baseline and CHF Incidence

Nós também investigamos se a incidência de CHF variou de acordo com o tipo de linha de base BBB nos modelos Cox (ajustando para covariantes clínicos de linha de base e MI no acompanhamento) que compararam indivíduos com BBB à esquerda, direita e indeterminado (como definido acima) com o grupo de referência (intervalo QRS <100 ms).

Type of Heart Failure Associated With Baseline QRS Duration Category

Para obter insights sobre o tipo de insuficiência cardíaca (sistólica versus diastólica) associada às categorias QRS, revisamos os relatórios ecocardiográficos em um subgrupo de participantes que tiveram avaliação da função sistólica do VE dentro de 30 dias de sua primeira internação para insuficiência cardíaca em um período de tempo contemporâneo (1989-1998). Presumiu-se que o ICC fosse devido à disfunção sistólica se a fração de ejeção estimada do VE (FEVE) obtida dos registros de internação fosse <0,50, enquanto uma fração de ejeção de ≥0,50 foi considerada consistente com o ICC diastólico.25

Todas as análises foram realizadas utilizando SAS.26 A exibição da razão de risco ajustada multivariável em uma escala logarítmica contra a duração do QRS foi gerada utilizando S-Plus. Um valor de P de 2 lados <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Características de linha de base da nossa amostra são exibidas na Tabela 1. A prevalência de hipertensão aumentou em todas as categorias de duração do QRS.

Incidência de CHF no acompanhamento

Acompanhamento durante o acompanhamento (média, 12,7 anos; variação, 0,4 a 22,3 anos), 324 participantes (205 mulheres) desenvolveram CHF, incluindo 231 (17,3%) de 1339 indivíduos no grupo QRS normal, 62 (20,2%) de 307 pessoas com BBB incompleto, e 31 (27,4%) de 113 participantes com BBB completo. A sobrevivência livre de CHF diminuiu com o aumento da categoria de duração da linha de base QRS (Figura 1; log-rank P<0,0001). As taxas de incidência de CHF aumentaram entre as categorias de duração QRS de forma graduada em ambos os sexos (Tabela 2). Um histórico de IM antecedente dentro de 1 semana do início do CHF estava presente em 57 (24,7%) dos 231 eventos CHF no grupo QRS normal, em 10 (16,1%) dos 62 eventos CHF no grupo BBB incompleto, e em apenas 4 (12,9%) dos 31 eventos CHF no grupo BBB completo.

Multivariável Modelos com categorias de duração QRS

Em modelos Cox multivariados dependentes do tempo (covariáveis e categorias de duração QRS atualizadas a cada 2 anos), BBB incompleto foi associado a um 1.43 vezes o risco de CHF (P=0,03), enquanto os indivíduos com BBB completo apresentavam um risco de 1,74 vezes CHF (P<0,001) em relação ao grupo de referência (Tabela 3, modelo 1). O aumento graduado do risco de CHF nas categorias de QRS foi confirmado nos modelos de tendência.

Na linha de base, 1091 indivíduos (62%) tinham dados sobre FS ecocardiográficos. Comparamos o grupo de indivíduos com ecocardiogramas adequados com aqueles com ecocardiogramas inadequados e observamos taxas similares de incidência de ICC em geral e nas 3 categorias do QRS (dados não mostrados). Nas análises de 1070 indivíduos com FS ≥0.29 (após excluir 21 indivíduos com FS diminuído), os resultados de nossas análises primárias permaneceram robustos (Tabela 3, Modelo 2). No ajuste adicional para massa basal do LV e FS sequencialmente (Tabela 3, modelos 3 e 4), a associação de BBB completo com risco de CHF foi mantida, mas as relações de BBB incompleto com risco de CHF foram tornadas estatisticamente significativas. Nesses modelos, o aumento graduado do risco de CHF entre categorias de QRS permaneceu robusto (tendência entre categorias, Tabela 3, modelos 3 e 4).

Modelos multivariáveis com duração do QRS como variável contínua

Em modelos multivariáveis com duração do QRS como variável contínua, a incidência de CHF aumentou com maior intervalo QRS em modelos ajustados por idade e sexo e em modelos multivariados (FC por DP, 1,23; IC 95%, 1,08 a 1,38; P<0,001). Um aumento de 1-SD (0,15) no log-QRS corresponde a um aumento de 1,2 vezes na duração do QRS em unidades originais, ou aproximadamente um incremento de 20 ms; assim, pode representar um aumento de 80 a 100 ms ou de 100 a 120 ms. O exame dos splines de regressão demonstrou um aumento no risco de CHF com o aumento da duração da linha de base QRS que se tornou mais acentuada para os valores QRS ≥100 ms (Figura 2).

Análises Adicionais

Modificação de Efeitos

Não houve modificação de efeitos por sexo, IMC ou estado de hipertensão. Na estratificação da nossa amostra em 2 grupos etários (<70 versus ≥70 anos), a associação da duração do QRS com a incidência de CHF permaneceu estatisticamente significativa para indivíduos com idade de ≥70 anos (FC por incremento de SD em log QRS, 1,26; IC 95%, 1,07 a 1,48; P=0,005) mas foi atenuada naqueles <70 anos (FC por incremento de SD em log QRS, 1,13; IC 95%, 0,96 a 1,34; P=0,13).

Duração do QRS Dentro da Faixa Normal (<100 ms) e Incidência CHF

Tipo de BBB na linha de base e Incidência CHF

Dos indivíduos com BBB completo na linha de base, aqueles com LBBB tiveram as taxas mais altas de CHF, aqueles com RBBBB tiveram as taxas mais baixas, e aqueles com BBBB indeterminado tiveram taxas intermediárias de CHF (Tabela I, disponível em um suplemento online em http://www.hypertensionaha.org). Em análises multivariadas, LBBB e BBB indeterminado foram associados a maior incidência de ICC (FC ajustado, 4,45; IC 95%, 2,33 a 8,51 para LBBB; P=0,0001; FC ajustado, 2,18; IC 95%, 1,13 a 4,20 para BBB indeterminado; P=0,02), enquanto os indivíduos com RBBBB não tiveram um aumento estatisticamente significativo no risco de ICC (FC ajustado, 1,73; IC 95%, 0,93 a 3,21; P=0.08) quando comparados com aqueles com duração QRS <100 ms.

Type of Heart Failure Associated With Baseline QRS Duration Category

Em análises exploratórias, avaliamos 82 participantes (25% dos casos de ICC) que foram submetidos à avaliação ecocardiográfica nos 30 dias seguintes à sua primeira internação por ICC (utilizando estimativas de FEVE dos registros de internação). Desses casos de ICC, 64% (37 de 58) no grupo de duração QRS normal, 50% (7 de 14) no grupo BBB incompleto, e 50% (5 de 10) na categoria BBB completo tiveram um FEVE <0,50,

Discussão

Principal Findings

Nossos principais achados são 3 vezes. Em primeiro lugar, observamos uma associação significativa de maior duração do QRS com o risco crescente de CHF. BBB incompleto e completo foram associados a um risco 1,5 e 2 vezes maior de CHF, respectivamente. No ajuste para a massa basal do LV e FS, a associação do BBB completo com o risco de CHF permaneceu robusta. No entanto, a associação de BBB incompleto com risco de CHF tornou-se significativa, sugerindo que uma maior massa do VE e uma menor função sistólica podem mediar, em parte, o maior risco de CHF neste grupo. Em análises secundárias restritas a indivíduos com QRS <100 ms, observamos uma tendência de aumento do CHF dentro dessa faixa que não alcançou significância estatística, consistente com o risco mais acentuado de CHF além desse limiar em splines de regressão. Segundo, a linha de base incompleta e completa do BBB representou uma proporção modesta (30%) dos eventos de CHF no acompanhamento. Tivemos poder estatístico limitado para analisar a variação no risco de CHF de acordo com o tipo de BBB. A maioria dos eventos de CHF ocorreu em indivíduos com uma duração normal da linha de base QRS. Em terceiro lugar, nas análises secundárias de um subgrupo de indivíduos que foram submetidos à avaliação ecocardiográfica dentro de 30 dias após sua primeira internação para CHF, BBB incompletos e completos foram associados tanto com CHF sistólica quanto diastólica.

Mecanismos Possíveis para a Associação de Maior Duração do QRS com Risco de CHF

Existem vários mecanismos que podem explicar a associação observada de maior duração do QRS com o risco de CHF. Primeiro, é possível que a associação de QRS eletrocardiográfico com CHF seja confundida pela maior carga de fatores de risco, como hipertensão,8 diabetes2 ou cardiopatia isquêmica,27 em indivíduos com BBB. Para reduzir o potencial de confusão, excluímos participantes com CHF e IM prevalentes na linha de base e ajustados para hipertensão e outros fatores de risco (incluindo IM).

Segundo, é concebível que a maior duração do QRS possa estar associada a alterações na estrutura e função do VE.3,9-11,22,28 Realizamos análises adicionais excluindo participantes com FC reduzido e ajustado para massa e FC do VE. Nessas análises, a associação de BBB completo com maior risco de CHF permaneceu robusta, mas as relações de BBB incompleto com risco de CHF foram atenuadas. Esses resultados sugerem que a associação de maior duração do QRS com alterações estruturais e funcionais do VE3,9-11,22 pode explicar parcialmente o aumento do risco de ICC observado com BBB incompleto.

Um terceiro mecanismo pode ser a maior prevalência de dissincronia ventricular em indivíduos com QRS mais longo, o que pode promover risco de ICC. Como o exame basal antecedeu o uso do ecocardiograma 2D e Doppler, não pudemos explorar essa possibilidade. Em geral, é concebível que todos os 3 mecanismos fisiopatológicos contribuam para o aumento do risco de ICC em indivíduos com maior duração do QRS.

Limitações

É difícil concluir, com base em nosso estudo epidemiológico, que a associação de maior duração do QRS com maior risco de ICC é causal. Mesmo que a duração do QRS fosse simplesmente um marcador (e não uma causa) de risco de CHF, a facilidade de medição e a disponibilidade rotineira o tornariam um indicador de risco potencialmente útil. É notável, porém, que a duração do QRS satisfaz vários dos critérios de Hill29 para causalidade das associações, incluindo o prolongamento da duração do QRS anteratualizado CHF (relações temporais), relação dose-resposta observada, descobertas consistentes em múltiplos modelos, e uma associação causal biologicamente plausível é (como detalhado na seção acima). A medida da duração do QRS é conhecida como dependente do operador, e a reprodutibilidade da medida é reduzida pela presença de anormalidades de condução.30 Para algumas de nossas análises que utilizaram categorias QRS, combinamos a avaliação das categorias QRS na linha de base (que foram computadorizadas) com a avaliação nos exames de acompanhamento (que foram determinados manualmente por médicos); submetemos que a determinação do status da categoria QRS não será tendenciosa de forma significativa por esta estratégia. No entanto, usamos apenas medidas de QRS da linha de base quando a duração do QRS foi modelada como uma variável contínua. Nossa amostra de indivíduos com ecocardiogramas disponíveis era modesta em tamanho; portanto, os resultados de nossas análises de subgrupo justificam a confirmação por grandes estudos. A utilização da FS pelo ecocardiograma do modo M como indicador da função sistólica do VE é uma limitação adicional, pois tal avaliação reflete a função sistólica dos segmentos basais do VE. Além disso, embora tenhamos ajustado a massa do VE, não contabilizamos a função diastólica do VE, pois tais medidas não estavam disponíveis nos exames de linha de base. É importante enfatizar a generalização limitada dos nossos resultados para outras etnias, dada a amostra predominantemente branca de Framingham.

Conclusões

Na nossa grande amostra comunitária de indivíduos de meia-idade e idosos livres de ICC e IM anteriores, a maior duração do QRS eletrocardiográfico foi associada ao elevado risco de ICC. A associação foi mais marcante em indivíduos com BBB completo, que tiveram um risco 2 vezes maior de CHF em comparação com pessoas com uma duração QRS normal (<100 ms). Estudos prospectivos adicionais de amostras multiétnicas maiores são necessários para confirmar nossos achados e elucidar os mecanismos subjacentes à associação observada.

Footnotes