Abstract
Contexto. A colecistectomia não alivia os sintomas abdominais em até 40% dos pacientes. Com 700.000 colecistectomias realizadas nos EUA, anualmente, cerca de 280.000 pacientes são deixados com sintomas, tornando este um problema grave. Realizamos uma revisão sistemática para determinar as diferentes etiologias dos sintomas da colecistectomia a longo prazo, com o objectivo de orientar os clínicos que tratam estes pacientes. Métodos. Foi realizada uma pesquisa sistemática da literatura utilizando MEDLINE, EMBASE e Web of Science. Nesta revisão foram incluídos artigos descrevendo pelo menos uma possível etiologia dos sintomas a longo prazo após uma colecistectomia laparoscópica. Os sintomas a longo prazo foram definidos como sintomas abdominais que estavam presentes pelo menos quatro semanas após uma colecistectomia, seja persistente ou incidente. São fornecidas as etiologias dos sintomas persistentes e incidentes após a LC e o mecanismo ou hipótese por detrás das etiologias. Se disponível, é fornecida a prevalência da etiologia discutida. Resultados. A estratégia de pesquisa identificou 3320 artigos dos quais 130 artigos foram incluídos. Etiologias para sintomas persistentes foram cálculos biliares residuais e recém-formados (41 estudos, prevalência variou de 0,2 a 23%), doenças coexistentes (64 estudos, prevalência 1-65%), e angústia psicológica (13 estudos, nenhuma prevalência fornecida). As etiologias dos sintomas incidentes foram complicações cirúrgicas (21 estudos, prevalência 1-3%) e alterações fisiológicas (39 estudos, prevalência 16-58%). O esfíncter da disfunção de Oddi (SOD) foi relatado como uma etiologia para sintomas persistentes e incidentes (21 estudos, prevalência de 3-40%). Conclusão. Os sintomas de pós-colecistectomia a longo prazo variam entre os pacientes, surgem de diferentes etiologias e requerem estratégias específicas de diagnóstico e tratamento. A maioria dos sintomas após a colecistectomia parece ser causada por doenças coexistentes e alterações fisiológicas devidas à colecistectomia. O resultado desta pesquisa está resumido em uma árvore de decisão para dar orientações clínicas sobre o tratamento de pacientes com sintomas após a colecistectomia.
1. Introdução
Nos Estados Unidos (EUA), aproximadamente 1,8 milhões de pacientes são diagnosticados com cálculos biliares a cada ano. Na maioria dos pacientes, os cálculos biliares permanecerão assintomáticos. Aproximadamente 20% dos pacientes terão sintomas, como uma cólica biliar, para a qual a colecistectomia laparoscópica (LC) é o tratamento preferido. Como consequência, a LC é uma das cirurgias abdominais eletivas mais realizadas em todo o mundo, com aproximadamente 700.000 LC nos EUA .
Embora a LC seja o tratamento preferido para aliviar os sintomas, estudos anteriores mostram que os sintomas abdominais a longo prazo estão presentes em até 40% dos pacientes após a LC . Isto equivale a um crescimento anual de 280.000 casos com sintomas abdominais após a LC nos EUA. Os pacientes sofrem de sintomas como diarréia, inchaço de gás, náuseas, vômitos, icterícia ou dor abdominal. Estes sintomas após a LC são uma carga significativa para os sistemas de saúde, já que 56% dos pacientes necessitam de cuidados de saúde adicionais para diagnóstico e tratamento, contra custos hospitalares medianos directos de 555 dólares por ano por paciente. Além disso, as baixas por doença e perda de produção dos pacientes empregados adicionam um adicional de $361 por ano por paciente para custos relacionados ao trabalho .
Sintomas abdominais após LC são frequentemente resumidos como “síndrome pós-folecistoctomia”. No entanto, a síndrome pós-folecistectomia é um termo arbitrário que descreve vagamente a presença de sintomas após a LC e consiste em muitos sintomas persistentes e incidentes . A fim de ajudar os pacientes com sintomas abdominais após a LC, é necessário um diagnóstico específico ou uma etiologia das queixas para fornecer um tratamento específico. Portanto, esta revisão sistemática visa fornecer uma visão geral da literatura sobre as etiologias dos sintomas abdominais após a LC e, em última análise, auxiliar os clínicos na identificação da causa dos sintomas dos pacientes após a LC e otimizar o tratamento.
2. Métodos
A diretriz PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) foi utilizada para realizar esta revisão sistemática .
2.1. Estratégia de Pesquisa
Uma pesquisa sistemática de literatura foi realizada nas bases de dados eletrônicas do MEDLINE (1946-Junho 2018), Web of Science (1945-Junho 2018) e EMBASE (1980-Junho 2018). A pesquisa foi realizada utilizando uma estratégia de busca que incluiu termos para “(pós-colecistectomia) sintomas abdominais”, “colecistectomia” e “colecistolitíase” (a estratégia completa de busca é mostrada na Tabela Complementar 1).
2.2. Seleção do estudo
Dois revisores (C.L. e S.W.) selecionaram independentemente os títulos e resumos dos artigos identificados para selecionar estudos potencialmente relevantes. Estudos sobre sintomas abdominais após LC em anos de coleistolitíase não complicada, relatando pelo menos uma etiologia potencial para sintomas a longo prazo, foram elegíveis para inclusão. Os sintomas a longo prazo após LC foram definidos como qualquer tipo de sintomas abdominais que estavam presentes pelo menos quatro semanas após LC. Relatos de casos, séries de casos, editoriais e estudos em outro idioma que não inglês, holandês ou alemão foram excluídos. Estudos incluindo pacientes após colecistectomia aberta foram excluídos, uma vez que isto não reflecte a prática cirúrgica actual. As discrepâncias entre os revisores foram resolvidas por discussão e consenso. Em caso de sobreposição de dados, o estudo mais recente com a maior coorte foi incluído.
2,3. Extração e Síntese de Dados
Dados foram extraídos independentemente pelos dois revisores (C.L. e S.W.), utilizando uma forma de extração de dados pré-definida. Todas as etiologias descritas para sintomas de pós-folecistectomia a longo prazo e a prevalência destas etiologias (se fornecidas no estudo) foram extraídas. Outros dados extraídos incluíram as seguintes características do estudo: autor, ano de publicação, país, desenho do estudo, tamanho da amostra e período de seguimento, e dados adicionais sobre idade e sexo dos pacientes, e sintomas de pós-folecistectomia a longo prazo. Novamente, as discrepâncias entre os revisores foram resolvidas por discussão e consenso.
Subseqüentemente, todas as etiologias foram categorizadas como etiologia para “sintomas persistentes” ou “sintomas incidentes” após LC e relatadas em subgrupos por categoria. Os sintomas persistentes foram definidos como sintomas semelhantes aos sintomas pré-operatórios dos pacientes. Os sintomas incidentais foram definidos como sintomas que não estavam presentes antes da LC. Os resultados primários desta revisão foram as etiologias dos sintomas persistentes e incidentes após a LC; a variação na prevalência de cada etiologia nos estudos incluídos foi relatada.
3. Resultados
3.1. Estudos Selecionados
A estratégia de pesquisa identificou 3320 artigos. Após a remoção de duplicatas, títulos e resumos de 2226 artigos foram triados e 269 artigos foram selecionados para avaliação de texto completo. Finalmente, 130 artigos foram incluídos nesta revisão, como mostrado na Figura 1.
3.2. Características do Estudo
Os estudos incluídos foram compostos de 77 estudos de coorte prospectivos, 24 estudos de coorte retrospectivos, 20 revisões, cinco ensaios controlados aleatórios e quatro revisões sistemáticas. A maioria dos estudos foi realizada na Europa e América do Norte. O período de seguimento pós-operatório nos estudos incluídos variou de quatro semanas a 18 anos após o LC. As características completas dos estudos estão resumidas na Tabela S2 nos arquivos suplementares.
3,3. Etiologias relatadas dos Sintomas de Longo Prazo após LC
A literatura revisada relatou os seguintes sintomas: dor biliar, crises de dor, dor contínua, dor relacionada à alimentação, dispepsia funcional, náuseas, vômitos, inchaço abdominal, refluxo, diarréia, constipação intestinal, problemas intestinais funcionais, febre e icterícia.
Sintomas persistentes após LC foram resumidos em quatro subgrupos: “cálculos biliares residuais e recém-formados”, “doenças coexistentes”, “angústia psicológica” e “esfíncter da disfunção de Oddi”. Três subgrupos para etiologias de sintomas de incidentes após a LC foram estabelecidos: “esfíncter da disfunção de Oddi”, “complicações cirúrgicas” e “alterações fisiológicas” (Figura 2). O esfíncter da disfunção de Oddi (SOD) pode causar sintomas persistentes; entretanto, na maioria das vezes surge após a LC. As etiologias relatadas por estudo incluído e se fornecida a porcentagem de pacientes com determinada etiologia como causa de sintomas após LC estão resumidas na Tabela S2.
4. Sintomas Persistentes
4.1. Pedras biliares residuais e recém-formadas
Quarenta e um estudos relataram as pedras biliares residuais ou recém-formadas como a etiologia para sintomas abdominais persistentes a longo prazo após a LC. Um total de 23 estudos forneceu a prevalência de cálculos biliares residuais e recém-formados como causa de sintomas, variando de 0,2% a 23%. Pedras residuais são mais comumente diagnosticadas como pedras retidas de ducto biliar comum (coledocolecolitíase), pedras, ou lodo em um remanescente de ducto cístico ou pedras dentro da vesícula biliar remanescente devido a uma coleistectomia subtotal em casos cirúrgicos difíceis. Pedras residuais no ducto cístico ou vesícula biliar remanescente podem resultar em cólicas biliares recorrentes. Normalmente, estes sintomas são auto-limitados. A coledocolitíase após a LC está associada a dor epigástrica, níveis elevados de ALT e AST, e por vezes icterícia. A ecografia abdominal adicional pode mostrar um canal biliar comum dilatado. Além disso, novos cálculos biliares podem ser formados dentro dos canais biliares ou vesícula biliar remanescente, após a LC. Dependendo da localização no tracto biliar, os sintomas serão semelhantes aos da cística ou vesícula biliar, ou coledocolitíase .
4.2. Doenças Coexistentes
Sessenta e quatro estudos relataram doenças coexistentes como a etiologia para sintomas abdominais persistentes a longo prazo após a LC. Dezoito estudos forneceram a prevalência de doenças coexistentes após a LC variando de 1% a 65%. As doenças coexistentes em pacientes com cálculos biliares são comuns e principalmente não-biliares: refluxo gastroesofágico, úlcera péptica, hérnia de hiato, gastrite, constipação intestinal, SII, Síndrome de Entrapimento do Nervo Cortante Anterior (ACNES), doença hepática gordurosa, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou doença arterial coronária . A distinção pré-operatória entre sintomas causados por doenças coexistentes e cálculos biliares é um desafio . A má interpretação dos sintomas e a indicação subótima de LC resultará em sintomas persistentes após a cirurgia . Mesmo que a indicação de LC tenha sido feita corretamente e os sintomas biliares resolvidos, os sintomas de uma doença coexistente podem tornar-se mais proeminentes e considerados como sintomas persistentes após a LC .
4,3. Angústia Psicológica
Tirze estudos relataram a angústia psicológica como a etiologia para sintomas abdominais persistentes a longo prazo após a LC. Nenhum destes estudos forneceu prevalência de angústia psicológica como causa de sintomas após a LC. Existem várias hipóteses sobre a razão pela qual os pacientes com angústia psicológica têm maior probabilidade de apresentar sintomas persistentes após a LC. Primeiro, os pacientes psicologicamente angustiados tendem a apresentar sintomas gastrointestinais mais funcionais, que não são aliviados pela LC . Em segundo lugar, a angústia psicológica pode induzir hiperalgesia visceral que exacerba a percepção subjectiva da dor, tanto no pré-operatório como no pós-operatório. Terceiro, estes pacientes são propensos a experimentar sintomas de somatização que podem causar a comunicação excessiva de sintomas . Os sintomas de somatização também são menos propensos a serem aliviados pela cirurgia . Considerando as diferentes percepções e interpretações, os pacientes com angústia psicológica estão mais expostos ao risco de má tomada de decisão .
4,4. Esfíncter da Disfunção de Oddi
Estudoseventeen relataram o esfíncter da disfunção de Oddi (SOD) como a etiologia para sintomas abdominais a longo prazo após LC. Prevalência de SOD após LC foi relatada em quatro estudos e variou de 3% a 40%. A SOD se apresenta principalmente como dor no quadrante superior direito (biliar) e não é facilmente distinguida de colecistolitíase sintomática, síndrome do intestino irritável, ou dispepsia funcional. Se os sintomas da SOD foram atribuídos incorretamente aos cálculos biliares, os sintomas persistirão após a LC . No entanto, a SOD geralmente começa após a LC como sintomas incidentes, em cujo caso as vias neurais interrompidas entre o duodeno, vesícula biliar e o esfíncter de Oddi após a cirurgia levam ao esfíncter de espasmos de Oddi ou SOD . A SOD pode ser dividida em três tipos: tipo I (dor biliar, testes hepáticos anormais e canal biliar dilatado), tipo II (dor biliar e testes hepáticos anormais ou canal biliar dilatado) e tipo III (apenas dor biliar) .
5. Sintomas de Incidente
5.1. Complicações Cirúrgicas
Vinte e um estudos relataram complicações cirúrgicas como a etiologia para sintomas a longo prazo após LC. A prevalência de sintomas a longo prazo após LC causados por complicações cirúrgicas foi relatada em oito estudos, variando de 1% a 3%. A lesão do ducto biliar é a complicação cirúrgica mais temida. Os pacientes podem desenvolver dor abdominal superior com icterícia, febre e possivelmente sépsis . Mesmo que a lesão do ducto biliar seja tratada com intervenção cirúrgica ou endoscópica, estrangulamentos ou vazamentos podem resultar em sintomas de dor a longo prazo e obstrução biliar .
O derrame de cálculos biliares na cavidade peritoneal é outra complicação associada à dor pós-operatória a longo prazo, que pode levar a abscessos, peritonite geral, aderências e fístulas, mesmo vários anos após a cirurgia . No entanto, a maioria dos cálculos biliares caídos permanecem clinicamente silenciosos .
Pain ou desconforto devido a complicações pós-operatórias tardias podem surgir de infecções, problemas de cicatrização de feridas ou uma hérnia de trocarte local .
5,2. Alterações Fisiológicas
Trinta e nove estudos relataram alterações fisiológicas após a cirurgia como a etiologia para sintomas abdominais incidentes após LC. A prevalência de alterações fisiológicas após a LC foi descrita em 17 estudos, variando de 16% a 58%. Os efeitos a longo prazo da LC no metabolismo dos ácidos biliares foram relatados em vários estudos. Antes da LC, os ácidos biliares são armazenados na vesícula biliar e os ácidos biliares são liberados no duodeno através de contrações intermitentes induzidas pelas refeições. A LC resulta na perda da função do reservatório da vesícula biliar e numa alteração do metabolismo da bílis. A fisiopatologia do aumento do fluxo biliar não foi completamente esclarecida. No entanto, o fluxo contínuo de ácidos biliares para o duodeno atribui ao aumento do refluxo duodenal-gástrico e pode causar sintomas de dispepsia e um risco elevado de gastrite. A diminuição da pressão do esfíncter esofágico após a LC pode ainda atribuir-se a sintomas de dispepsia e gastrite .
A redução do sal biliar após a LC também poderia induzir má absorção de gordura subclínica e resultar em diarréia. A presença constante de ácidos biliares no intestino, que promove secreção e motilidade, poderia resultar adicionalmente em um tempo de trânsito intestinal mais curto, contribuindo para a diarréia pós-operatória e flatulência .
5.3. Outros
Fifteen studies reported various other etiologies for incident long-term abdominal symptoms after LC. A mudança na ingestão dietética, principalmente a renúncia a restrições dietéticas pré-operatórias, ou inatividade física pode atribuir aos sintomas após a LC .
6. Discussão
Esta revisão sistemática fornece uma visão geral qualitativa das etiologias dos sintomas abdominais a longo prazo após a LC. A maioria dos sintomas após a LC parece ser causada por doenças coexistentes e alterações fisiológicas devidas à LC. Com base nas etiologias dos sintomas persistentes e incidentes após a LC fornecidas nesta revisão, construímos uma árvore de decisão para ajudar os clínicos a identificar a causa dos sintomas a longo prazo após a LC e otimizar o tratamento para estes pacientes (Figura 3).
“Síndrome Pós-colecistectomia” é um termo coletivo para todos os sintomas após a LC. Este termo geral não é um diagnóstico adequado, pois múltiplas etiologias que requerem tratamentos distintos podem causar a “síndrome pós-folecistectomia”. Além disso, alguns sintomas não estão sequer relacionados com a própria LC. Para estabelecer a causa dos sintomas a longo prazo após a LC e decidir sobre o tratamento adequado para aliviar os sintomas, a etiologia subjacente dos sintomas deve ser procurada.
Revisões prévias dividiram todas as causas dos sintomas após a LC em sistemas orgânicos (por exemplo, causas biliares, causas pancreáticas, outros distúrbios gastrointestinais, ou distúrbios extraintestinais) ou listaram todos os diagnósticos individualmente (por exemplo, úlcera péptica, hérnia de hiato, refluxo gastroesofágico, pedras residuais, estrangulamentos, e SOD). Esta última é uma revisão com um alcance de pesquisa limitado e apenas 21 artigos incluídos. Nesta revisão, categorizamos os sintomas pós-operatórios de longo prazo como sintomas persistentes ou incidentes após a LC, fornecendo assim um primeiro passo para deduzir as causas dos sintomas de longo prazo. Se a natureza persistente ou incidente dos sintomas for estabelecida, as categorias e subgrupos apresentados nesta revisão são uma ferramenta para os clínicos na avaliação dos sintomas a longo prazo pós-colecistectomia (Figura 3).
Estabelecemos que a maioria dos sintomas persistentes são provavelmente causados por doenças coexistentes; muitas vezes, estes serão sintomas não-biliares. Anamnese detalhada e testes diagnósticos adaptados (como ultra-som, gastroscopia e colonoscopia) fornecerão uma visão na presença de distúrbios abdominais (funcionais). Opções terapêuticas acessíveis devem confirmar ou descartar o diagnóstico, por exemplo, com um tratamento de teste com antiácidos ou laxantes .
Persisting biliary pain will be mainly caused by newly formed or residual stones or SOD. Estas condições podem ser diagnosticadas através de ultra-som abdominal ou endoscópico. Os cálculos biliares estarão mais frequentemente presentes na CDB e podem ser tratados pela CPRE com papilotomia e extração de cálculos. A SOD tipo I e II pode ser distinguida de outros distúrbios por resultados laboratoriais, imagens da árvore biliar e pressão esfíncteriana elevada na manometria. A SOD tipo III é difícil de distinguir de outros distúrbios gastrointestinais, pois o único critério é a dor biliar. Algumas literaturas recomendam esfincterotomia endoscópica para tratar a SOD; entretanto, resultados de longo prazo recentemente publicados do estudo EPISOD mostram que na SOD tipo III, a esfincterotomia endoscópica não foi mais bem sucedida em comparação com a intervenção falsa em pacientes com pós-colecistectomia SOD tipo III . Outro estudo recomenda tratamento médico, trimebutina, e nitratos tomados de forma sublingual, como as taxas de sucesso são similares com a esfincterotomia endoscópica .
Os sintomas recém-formados freqüentemente começarão logo após a LC, mas podem persistir e se tornar um problema a longo prazo. Os pacientes com complicações cirúrgicas devem, portanto, ser monitorados no ambulatório para evitar sintomas persistentes, e o tratamento cirúrgico, endoscópico ou médico pode ser iniciado oportunamente (por exemplo, intervenção cirúrgica ou endoscópica com um stent ou dilatação para lesão do canal biliar ou antibióticos para infecções (intra-abdominais)). A maioria dos sintomas incidentes, no entanto, será fisiológica. Pacientes com novos sintomas de refluxo após LC (devido a alterações fisiológicas na secreção biliar e no metabolismo) podem ser tratados de forma pragmática com mudanças no estilo de vida, drogas que reduzem a secreção de ácidos gástricos, drogas procinéticas, ou drogas que reduzem as relaxões do esfíncter esofágico, para reduzir o refluxo e aliviar os sintomas. Pacientes com diarréia crônica (invalidante) podem ser tratados com um sequestrante de ácido biliar como colestiramina, colestipol, ou colesevelam .
Embora este estudo forneça ferramentas para estabelecer e tratar sintomas, é claro, é preferível prevenir sintomas pós-operatórios. Um estudo prospectivo mostrou que 56% dos pacientes necessitam de cuidados de saúde adicionais e que os custos médicos e os custos de licença por doença foram de aproximadamente 916 dólares por ano por paciente. Uma melhor seleção de pacientes e o trabalho pré-operatório para uma LC poderia prevenir sintomas e custos abdominais persistentes.
Em pacientes com sintomas de cálculos biliares não específicos, a trajetória diagnóstica pré-operatória deveria focar na confirmação ou exclusão de outras causas de sintomas abdominais superiores e considerar opções terapêuticas alternativas ou concomitantes. Nosso grupo de pesquisa está atualmente realizando um estudo prospectivo multicêntrico (Dutch Trial Register: NTR7307) para identificar a prevalência de distúrbios gastrointestinais funcionais (FGID) em pacientes com litíase biliar. A literatura atual sugere uma prevalência de até 60%. Se essa alta prevalência for precisa, uma grande parte dos sintomas persistentes após a LC poderia ser explicada pelo FGID coexistente e o tratamento para prevenir sintomas persistentes poderia ser iniciado antes da cirurgia. Um segundo estudo prospectivo (NTR7267) foca no estabelecimento dos sintomas abdominais para indicação apropriada de LC para prevenir sintomas persistentes causados por indicação cirúrgica errada.
Adicionalmente, a tomada de decisão compartilhada e maior influência na escolha do tratamento preferido pode resultar em melhores resultados físicos e menos angústia. Isto é ilustrado para pacientes psicologicamente angustiados, mas pode muito bem aplicar-se a outros pacientes. Além disso, devemos considerar que os sintomas antes e depois da LC podem estar presentes como parte da síndrome metabólica. A síndrome metabólica é descrita como a desordem subjacente aos cálculos biliares por anormalidades da resistência à insulina, resultando em aumento da síntese biliar de colesterol e formação de cálculos biliares. A LC tem como objetivo tratar os sintomas da litíase biliar, mas o estilo de vida e outras comorbidades associadas ao problema metabólico permanecem sem tratamento. A incorporação de mudanças no estilo de vida e tratamento de outros aspectos da síndrome metabólica poderia reduzir os sintomas pós-operatórios nesta categoria de pacientes.
A presente revisão vem com pontos fortes e limitações. Fortalecendo nosso estudo estão a ampla busca e os critérios de inclusão para identificar todas as possíveis etiologias dos sintomas abdominais a longo prazo após a LC. Foram excluídos artigos sobre coleistectomia aberta, para evitar viés por etiologias ou prevalência (como maiores complicações cirúrgicas) inerentes aos aspectos abertos da cirurgia, não refletindo a prática cirúrgica atual. Além disso, foram feitas diferenciações entre sintomas incidentes e persistentes e descrições de subgrupos de etiologias para melhorar a aplicabilidade clínica dos resultados. Por fim, foi fornecida uma orientação clínica aos médicos no diagnóstico e tratamento de pacientes com sintomas após LC.
Limitações incluem a grande heterogeneidade dos estudos incluídos e a subseqüente incapacidade de realizar uma avaliação de qualidade. Como apenas um número limitado de estudos incluídos relatou a prevalência das etiologias descritas, não foi possível fornecer uma meta-análise. Posteriormente, só pudemos fornecer a gama de prevalência das diferentes etiologias para ilustrar quais as etiologias mais e menos comuns.
7. Conclusão
Os sintomas da Pós-colecistectomia têm etiologias múltiplas e podem ser divididos em sintomas persistentes e incidentes. A maioria dos sintomas parece ser causada por doenças coexistentes e mudanças fisiológicas devidas à LC. Embora o tratamento esteja disponível para a maioria das causas de sintomas persistentes após a remoção da vesícula biliar, a indicação otimizada para cirurgia permanece fundamental.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não há conflito de interesse em relação à publicação deste trabalho.
Contribuições dos autores
Latenstein e Wennmacker contribuíram substancialmente para a concepção e desenho; contribuíram para a aquisição, análise e interpretação dos dados; redigiram o manuscrito; finalmente aprovaram a versão a ser publicada; e concordaram em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho, assegurando que questões relacionadas à precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas. de Reuver, Drenth, van Laarhoven, e de Jong interpretaram os dados, revisaram o manuscrito de forma crítica para conteúdo intelectual importante, finalmente aprovaram a versão a ser publicada, e concordaram em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho para assegurar que questões relacionadas à precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas.
Materiais Suplementares
Tabela S1: estratégia de pesquisa. Tabela S2: características do estudo dos estudos incluídos. (Materiais Suplementares)