A GENÉTICA DA PIGMENTAÇÃO HUMANA – UM COMPLEXO PUZZLE
A bioquímica da eumelanina e da feomelanina tem sido caracterizada por Prota e seus colegas ao longo das últimas décadas, mas a maioria do que aprendemos sobre a genética da pigmentação foi derivada de estudos de genética molecular de defeitos de pigmentação raros no homem e sistemas modelo como Musculus musculus (rato doméstico) e Drosophila melanogaster (mosca da fruta comum). Estudos de pedigree humano em meados dos anos setenta sugerem que a variação da cor da íris é uma função de dois loci: um único locus responsável pela despigmentação da íris, não afetando a pele ou o cabelo, e outro gene pleiotrópico para redução da pigmentação em todos os tecidos (Brues 1975). Por exemplo, a dissecção do traço do albinismo oculocutâneo (OCA) em humanos mostrou que muitos defeitos de pigmentação são devidos a lesões no gene TYR, resultando na sua designação como OCAs negativos para tirosinase (Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999; ver banco de dados sobre albinismo, a partir deste escrito localizado em www.cbc.umn.edu/tad/). Na verdade, existem mais de duas dúzias de produtos gênicos (de acordo com alguns autores, até 40 produtos) que se pensa estarem envolvidos na produção, distribuição e metabolismo da melanina humana. Estes produtos funcionam ao nível da disponibilidade do substrato (níveis de tirosina e DOPA), transcrição dos produtos gênicos, deposição, interações receptor-ligante envolvidas nas vias de transdução de sinal, e comportamento migratório dos melanosomas (ver Figura 9-1).
Desde que TYR está presente tanto nos eumelanosomas como nos feomelanosomas, e catalisa a etapa limitadora da biossíntese da melanina, é de algum interesse que o grau de pigmentação dos irides humanos, pele e cabelo se correlacione bem com a amplitude dos níveis da mensagem de TYR (Lindsey et al. 2001). Nos eumelanosomas, outras proteínas do tipo TYR também estão presentes, incluindo TYRP1 e DCT, que estão ausentes no feemelanócito e que se pensa estarem envolvidas na eumelanina mas não na produção de feomelanina (ver Figura 9-1). O produto do gene OCA2 está presente em ambos os tipos de melanosomas, e pensa-se que seja necessário para estabelecer as condições adequadas de pH dentro da luz do melanosoma (Ancans et al. 2001; Puri et al. 2000). MC1R codifica um receptor de proteína G acoplada transmembrana de sete passos que interage com os hormônios peptídeos derivados da proopiomelanocortina (POMC), incluindo α – hormônio estimulante de melanócitos (αMSH) e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Ao ligar o hormônio peptídeo, pensa-se que o MC1R regula a comutação mediada pelo pH da eumelanogênese e feomelanogênese alterando os níveis de cAMP (discutido mais adiante). Pensa-se que os queratinócitos que absorvem os melanosomas se envolvem numa comunicação de feedback através da produção desses hormônios peptídeos.
A transcrição, e finalmente a expressão de cada um desses genes está sob o controle do fator de transcrição associado à microftalmia (MITF), e o transporte dos melanosomas ao longo dos processos dendríticos são mediados por miosinas como MYO5A (myosin 5A) e AP3D1 (beta-adaptin 3D1).
Pesquisas exaustivas sobre mutantes pigmentares deixaram claro que um pequeno subconjunto de genes é largamente responsável por defeitos catastróficos de pigmentação em ratos e no homem (albinismo oculocutâneo, ou OCA), até recentemente não estava claro se ou como os polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) comuns nestes genes contribuem para (ou estão ligados a) variação natural na eumelanina/felanina e fenótipos de pigmentação. As primeiras pesquisas genéticas sobre pigmentação humana se concentraram no escaneamento de ligação e métodos de associação de genes candidatos. Com a cor da íris, por exemplo, um locus marrom-íris foi localizado a um intervalo contendo os genes OCA2 e MYO5A (Eiberg & Mohr 1996), e para a cor do cabelo, polimorfismos específicos no gene MC1R têm se mostrado associados com o cabelo vermelho e a cor da íris azul em populações relativamente isoladas (Flanagan et al. 2000; Koppula et al. 1997; Robbins et al. 1993; Schioth et al. 1999; Smith et al. 1998; Valverde et al. 1995). Um polimorfismo ASIP é relatado como sendo associado tanto com a íris marrom quanto com a cor do cabelo (Kanetsky et al. 2002).
No entanto, a penetração de cada um desses alelos parece ser baixa e, em geral, eles parecem explicar apenas uma quantidade muito pequena da variação geral das cores da íris dentro da população humana (Spritz et al. 1995). De fato, até recentemente, estudos com um único gene não forneceram uma base sólida para entender a complexa genética de qualquer traço de pigmentação humana. Como a maioria dos traços humanos tem origens genéticas complexas, e são qualitativa e quantitativamente complexos (onde o grosso é muitas vezes maior do que a soma de suas partes), são necessários desenhos de estudo inovadores baseados na genômica e métodos analíticos para triagem de dados genéticos em silico que respeitem a complexidade genética – por exemplo, os componentes multifatorial e/ou fase conhecida da dominância e da variância genética epistêmica. O primeiro passo, entretanto, é definir o complemento dos loci que, em um nível de seqüência, explicam a variância no valor da característica, e destes, aqueles que o fazem em um sentido marginal ou penetrante serão os mais fáceis de encontrar.
A abundância de candidatos a genes de pigmentação de estudos de mutantes de camundongos e albinos humanos fornece um ponto de partida a partir do qual podemos começar a dissecar a variação dos fenótipos de pigmentação natural. No entanto, estudos focados nestes genes até recentemente não tinham dado muitos frutos, destacando a complexidade do traço e as diferenças de mecanismo nos diferentes tecidos, em vez de fornecer peças de puzzle simples e fáceis de entender que poderiam ser aplicadas genericamente. Por exemplo, embora TYR seja a etapa limitadora da produção de melanina, a complexidade dos fenótipos OCA mostrou que TYR não é o único gene envolvido na pigmentação (Lee et al. 1994). Embora a maioria dos pacientes com TYR-negativo OCA sejam completamente despigmentados, os ratos albinos da íris escura (C44H) e seus homólogos oculocutâneos do tipo humano IB exibem falta de pigmento em todos os tecidos, exceto na íris (Schmidt & Beermann 1994). O estudo de uma série de outros fenótipos OCA positivos para TYR mostrou que, além do TYR, o oculocutâneo 2 (OCA2) (Durham-Pierre et al. 1994, 1996; Gardner et al. 1992; Hamabe et al. 1991), a proteína tipo tirosina (TYRP1) (Abbott et al. 1991; Boissy et al. 1996; Chintamaneni et al. 1991), receptor de melanocortina (MC1R) (Flanagan et al. 2000; Robbins et al. 1993; Smith et al. 1998), e adapttin 3B (AP3B1) loci (Ooi et al. 1997), assim como outros genes (revisados por Sturm et al. 2001) são necessários para a pigmentação normal da íris humana.
A situação é igualmente complexa para a pigmentação capilar e cutânea. Para cada um destes três tipos de tecido em uma grande variedade de mamíferos, os análogos de TYR são centralmente importantes, mas a pigmentação em animais não é simplesmente uma função Mendeliana de TYR ou qualquer outro produto proteico ou sequência de genes. De fato, o estudo da genética de transmissão dos traços de pigmentação no homem e em vários sistemas modelo sugere que a pigmentação variável é uma função de múltiplos fatores hereditários cujas interações parecem ser bastante complexas (Akey et al. 2001; Bito et al. 1997; Box et al. 1997, 2001a; Brauer & Chopra 1978; Sturm et al. 2001). Por exemplo, ao contrário da cor do cabelo humano (Sturm et al. 2001), parece haver apenas um componente de dominância menor para a determinação da cor da íris de mamíferos (Brauer & Chopra 1978), e existe uma correlação mínima entre pele, cabelo e cor da íris dentro ou entre indivíduos de uma determinada população. Em contraste, as comparações entre populações mostram boa concordância; populações com cor média mais escura da íris também tendem a exibir tons de pele e cor de cabelo médios mais escuros.
Estas observações sugerem que os determinantes genéticos para pigmentação nos vários tecidos são distintos, e que estes determinantes têm sido sujeitos a um conjunto comum de forças sistemáticas e evolutivas que têm moldado a sua distribuição nas populações mundiais. Em Drosophila, os defeitos de pigmentação da íris foram atribuídos a mutações em mais de 85 loci, contribuindo para uma variedade de processos celulares nos melanócitos (Lloyd et al. 1998; Ooi et al. 1997), mas estudos com ratos sugeriram que cerca de 14 genes afetam preferencialmente a pigmentação em vertebrados (revisado em Strum 2001), e que regiões díspares dos genes TYR e outros OCA são funcionalmente distintas para determinar a pigmentação em diferentes tecidos.