Introduction

Mieloma Múltiplo (MM) é um distúrbio plasmocelular neoplásico caracterizado pela proliferação de plasmócitos clonais na medula óssea, proteína monoclonal no sangue ou na urina, e disfunção orgânica associada (1). O MM é a segunda malignidade mais frequente do sangue, que representa ~1% das doenças neoplásicas e 13% dos cancros hematológicos (1, 2). Durante as últimas décadas, o MM tem causado um número crescente de mortes em todo o mundo. Entretanto, as informações sobre a epidemiologia e a carga da doença MM foram limitadas, especialmente nos países em desenvolvimento (3).

Países desenvolvidos foram relatados como tendo uma incidência e prevalência muito maior de MM do que os países em desenvolvimento. Três áreas de alta incidência em todo o mundo são a América do Norte, Austrália e Europa Ocidental, com incidências variando de 3 a 6 por 100.000 pessoas-ano, assim como a prevalência de 5 anos variando de 7 a 14 por 100.000 habitantes (3-5). Estudos anteriores indicaram que os asiáticos apresentam uma incidência relativamente menor do que os caucasianos (1, 6). As incidências relatadas pelos estudos japoneses e coreanos foram de 2,0 e 1,5 por 100.000 pessoas-ano, respectivamente, e as prevalências correspondentes a 5 anos foram de 5,4 e 3,9 por 100.000 habitantes, respectivamente (4,7). Entretanto, os estudos epidemiológicos de estatísticas MM não foram consistentes na China. Três estudos consecutivos realizados em Taiwan da China implicaram um número próximo dos do Japão ou da Coreia (8-10), enquanto os resultados da China continental apresentaram taxas muito mais baixas (4, 11). Entretanto, os estudos existentes foram submetidos a apenas uma única cidade (11) ou ao cálculo das taxas com base no resultado composto de MM, doenças imunoproliferativas malignas e alguns outros linfomas de células B (4, 11). Além disso, não havia mais estudos epidemiológicos disponíveis para estimar as taxas entre diferentes grupos de gênero, idade e geográficos na China continental.

Este estudo foi realizado para fornecer estimativas recentes da prevalência e incidência de MM na China continental e para investigar seus padrões entre gênero, idade e grupos geográficos.

Materiais e Métodos

População do Estudo

Os dados do estudo atual foram provenientes da base de dados do seguro médico nacional entre 1 de janeiro de 2012 e 31 de dezembro de 2016, com uma população representativa nacionalmente cobrindo ~0,51 bilhões de residentes em 23 províncias (cerca de 58,5% da população urbana na China). A informação detalhada dos indivíduos sobre o diagnóstico da doença foi necessária para identificar as admissões de MM. Cidades sem informações sobre o código de Classificação Internacional de Doenças (CID) ou texto de diagnóstico de doenças foram excluídas. Finalmente, oito províncias não foram incluídas devido à notificação de isenções de apólices (Fujian e Tibet), cobrindo apenas um tipo de seguro (Tianjin), falta de informação, ou ter um problema de notificação de dados anormais sobre informações cruciais, por exemplo, diagnóstico primário (Beijing, Shanghai, Sichuan, Ningxia, Hebei). Existem dois programas principais de seguro saúde na área urbana da China: o Seguro Médico Básico para Empregados Urbanos (UEBMI) para trabalhadores urbanos e aposentados e o Seguro Médico Básico de Residência Urbana (URBMI) para residentes urbanos sem emprego formal. Até 2016, a cobertura da UEBMI e do URBMI para residentes urbanos chegou a 95% (12). Utilizamos informações de sinistros da base de dados da UEBMI e do URBMI. Todos os registros de reivindicações para este estudo eram anônimos. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de revisão ética do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Pequim (IRB. No.: IRB00001052-18012), e eles renunciaram à exigência de consentimento. O fluxograma do estudo pode ser visto na Figura 1.

Recolha de dados para a UEBMI e URBMI

Registros médicos serão mantidos na base de dados desde que os pacientes forneçam o cartão de seguro nacional para o serviço médico, não importa o quanto os pacientes finalmente pagaram. Tanto a UEBMI como o URBMI foram geralmente atualizados mensalmente ao nível da cidade. As internações hospitalares para cada condição de saúde foram identificadas com base nos diagnósticos primários (texto do diagnóstico da doença ou código do CDI). O processamento em linguagem natural foi aplicado para normalizar o texto ou código com um dicionário de MM potencial definido por clínicos de prestígio.

MM Identificação de Caso

MM foi definido usando CID-9 (203.0), CID-10 (C90.051, C90.002, C90.001 e C90.003+), CDI para Oncologia, 3ª edição (CDI-O-3) códigos morfológicos (9732/3), e termos médicos em chinês incluindo doença de Kahler, mieloma múltiplo, mielomatose, mieloma de plasmócitos e doença renal mielomatosa. Para minimizar a possibilidade de faltar doentes com MM, construímos um algoritmo relativamente solto para extrair potenciais doentes com MM com a técnica de correspondência de cordel difusa, utilizando como palavras-chave “203.0”, “C90”, “9732”, “Kahler”, “cancro da medula óssea” e “mieloma múltiplo”. Os diagnósticos de cada potencial doente com MM foram depois revistos por dois investigadores de forma independente. Os critérios de exclusão dos doentes incluíam (1) leucemia plasmocítica, (2) plasmacitoma extramedular, incluindo sarcoma plasmocítico, NOS tumoral maligno, NOS plasmocitoma e mieloma solitário, (3) mieloma endotelial, e (4) mieloma primário. Se os itens de diagnóstico com MM contiverem palavras como “indeterminado”, “incerteza”, “?,” “possível” e “suspeito”, os pacientes também foram categorizados como um subgrupo denominado “pacientes suspeitos” usado para análise de sensibilidade.

Person-Time at Risk

A data de início do MM foi definida de acordo com a data da primeira reclamação relacionada com MM (ou seja, uma reclamação com uma definição de MM correspondente ao diagnóstico) em ou após 1 de Janeiro de 2012. A data de início da primeira reclamação MM também definiu o ano índice. Os anos anteriores ao ano índice foram definidos como MM-free e os anos seguintes ao ano índice foram definidos como MM prevalecente. Para incidência, o tempo de observação começou na data de entrada no esquema de seguro médico ou em 1 de janeiro de 2016, o que for mais recente para cada inscrito. Os pacientes que tinham MM antes de 1 de janeiro de 2016 foram excluídos para o cálculo da incidência. O tempo de risco de pessoas continuou a acumular até o início da nova MM, a desistência do seguro médico ou o corte do estudo (31 de dezembro de 2016).

Análise Estatística

As taxas foram estimadas por uma abordagem em duas etapas comumente usada. Na primeira fase, a prevalência e incidência de MM foram calculadas em cada província da seguinte forma: Na análise primária, o denominador (N) para calcular a prevalência de MM foi o número total de indivíduos em cada província continuamente inscritos na UEBMI ou URBMI durante o período do estudo. O numerador (M) foi o número de pacientes com MM estimado na população do denominador em cada província, considerando a questão dos valores em falta. Especificamente, a população total inscrita em cada província pode ser dividida em três grupos: indivíduos que não utilizam nenhum serviço médico (ou seja, sem registro de reivindicações médicas, N1), indivíduos com informação completa sobre o serviço médico (N2), e indivíduos com registros de utilização do serviço médico mas com informação em falta sobre o diagnóstico do serviço médico (N3). Observamos o número de pacientes com MM (M2) em indivíduos com informação completa do serviço médico (N2). Considerando que o motivo da falta de diagnóstico do serviço médico era geralmente devido a questões administrativas nas cidades da província, assumimos que a probabilidade de ter MM não estava associada ao status de falta dos itens de diagnóstico dos participantes. Portanto, estimamos o número total de casos de MM como (N2 + N3)M2/N2. Além disso, o número de casos de MM foi estimado em cada subgrupo de diferentes tipos de seguro, ano civil, sexo e faixa etária.

Incidência de MM só foi estimada em 2016 e calculada dividindo-se o número de novos casos de MM pelo total de pessoas em risco em 2016. Cinco províncias, incluindo Liaoning, Guangxi, Hainan, Guizhou e Gansu, foram excluídas para a estimativa da incidência devido ao seu tempo limitado com registros (<5 anos). Os 95% CIs de todas as taxas também foram calculados com base na distribuição de Poisson. Na segunda etapa, as estimativas médias nacionais ou regionais de ambas as taxas foram obtidas através da combinação de estimativas específicas das províncias usando uma meta-análise de efeitos aleatórios.

Prevalência e incidência também foram estimadas por gênero, idade e região geográfica (Leste, Norte, Nordeste, Noroeste, Noroeste, Centro-Sul e Sudoeste) (13). Duas taxas ajustadas por idade foram estimadas pela população mundial da Segi e pelos dados do censo da China 2000, respectivamente, e para comparação com outros estudos. O teste t de Student para variáveis contínuas e o teste do qui-quadrado para variáveis categóricas foram usados nas comparações entre pacientes do sexo masculino e feminino. Todos os testes estatísticos são de dois lados com P < 0,05 considerados estatisticamente significativos. Todas as análises estatísticas foram conduzidas com Stata versão 15.0.

Análise de sensibilidade

Análise de sensibilidade foram conduzidas para avaliar a robustez dos resultados: (1) incluiu todos os casos suspeitos de MM, (2) incluiu apenas os casos observados conhecidos como subestimação para avaliar o limite inferior das taxas, e (3) excluiu os 10% superiores das províncias com taxa de diagnóstico em falta. Na meta-análise, também usamos o número de casos MM observados em cada província como pesos para considerar o efeito da variação na taxa de falta de diagnóstico entre províncias.

Resultados

De 2012 a 2016, houve ~0,51 bilhões de inscritos na base de dados (Tabela 1). A estrutura básica da população da UEBMI e do URBMI foi significativamente diferente na distribuição por sexo e idade. Um total de 24.759 pacientes tinha diagnóstico confirmado de MM durante o período do estudo e apenas 238 pacientes tinham diagnóstico de MM suspeito. Portanto, nas análises a jusante, focalizamos apenas os pacientes com MM confirmada. No total, 58,68% dos pacientes eram do sexo masculino, e as idades médias (DP) dos pacientes do sexo masculino e feminino foram de 58,43 (14,2) e 57,0 (14,6) anos, respectivamente (Tabela 2).

Prevalência

A prevalência nacional foi de 6,88 por 100.000 habitantes (IC 95%; 5,75-8,00) (Figura 2). A prevalência sempre foi maior nos homens do que nas mulheres, ou seja, 7,89 por 100.000 habitantes (IC 95%; 6,52-9,26) para os homens e 5,79 (IC 95%; 4,85-6,73) para as mulheres, respectivamente (Figura 2). A prevalência variou de acordo com a idade, com um formato de sino com pico entre 55 e 74 anos de idade em ambos os sexos (Figura 2). A maior taxa foi em pacientes de 70-74 anos de idade para cada sexo, com valores de 36,61 por 100.000 habitantes e 24,72 por 100.000 habitantes para homens e mulheres, respectivamente (eTable 1). Comparando pacientes com menos e mais de 60 anos, a prevalência mais do que dobrou e a diferença de gênero foi aumentada na faixa etária mais avançada (eTable 1). O Norte da China e o Leste da China tiveram taxas relativamente mais altas de MM que o resto das áreas (eTables 2, 3).

Incidência

A incidência nacional de MM em 2016 foi de 1,60 por 100.000 pessoas-ano (95% CI; 1,28-1,92) (Figura 3). A taxa de incidência foi de 1,84 por 100.000 pessoas-ano (IC 95%; 1,48-2,20) para homens e 1,30 (IC 95%; 1,01-1,59) para mulheres, respectivamente (Figura 3). A incidência também aumentou acentuadamente após a idade de 55 anos para ambos os sexos. Entretanto, a incidência de MM permaneceu alta até a idade de 70-74 anos para os homens, enquanto que houve um declínio imediato após essa idade para as mulheres (Figura 3). Em comparação com pacientes com menos de 60 anos de idade, a incidência de idosos foi mais do que dobrada. A diferença de gênero foi aumentada na faixa etária mais velha (eTable 4). O Nordeste e Leste da China tiveram taxas de MM ligeiramente mais elevadas do que o resto das áreas (eTabelas 2, 3).

As taxas padronizadas

De 2012 a 2016, a prevalência média geral para a população mundial padrão da Segi (WSR) foi de 5,68 por 100.000 habitantes (95% CI, 5,64-5,72), com 6,32 (95% CI, 6,26-6,38) em homens e 4,84 (95% CI, 4,78-4,90) em mulheres, respectivamente. Enquanto isso, a incidência padronizada pelo WSR em 2016 foi de 1,15 por 100.000 pessoas-ano (IC 95%, 1,11-1,19), com 1,33 (IC 95%, 1,27-1,39) nos homens e 0,95 (IC 95%, 0,91-1,00) nas mulheres, respectivamente (Tabela 3).

A prevalência padronizada pelo censo da população da China 2000 foi de 5,81 por 100.000 habitantes (IC 95%, 5,77-5,85), com 6,40 (IC 95%, 6,34-6,46) em homens e 4,94 (IC 95%, 5,77-5,85) em mulheres, respectivamente. Entretanto, a incidência correspondente em 2016 foi de 1,17 por 100.000 pessoas-ano (IC 95%, 1,13-1,21), com 1,35 (IC 95%, 1,29-1,41) em homens e 0,98 (IC 95%, 0,93-1,03) em mulheres, respectivamente.

Análise de sensibilidade

Avaliações semelhantes foram obtidas se incluíssemos todos os casos suspeitos de MM. Os limites inferiores das taxas globais foram 3,47 (IC 95%, 2,73-4,20) para a prevalência e 0,85 (IC 95%, 0,70-0,99) para a incidência se utilizássemos apenas os casos observados que se sabe serem subestimados. Diferentes métodos de meta-análise forneceram uma estimativa ligeiramente maior da prevalência, enquanto que eles deram uma estimativa semelhante da incidência (eTable 5).

Discussão

Neste estudo nacional, elucidamos três achados primários. Primeiro, durante 2012-2016, a prevalência média estimada ajustada à idade na China continental foi de 5,68 por 100.000 habitantes, e a incidência foi de 1,15 por 100.000 pessoas-ano em 2016. Essas estimativas mostraram que tanto a prevalência quanto a incidência foram significativamente inferiores às da América do Norte, Austrália e Europa Ocidental (3, 4), mas estavam na mesma faixa que as do Japão ou Coréia (4, 7). As taxas actuais foram mais do dobro do que em GLOBAOCAN 2012, com incidência de 0,56 por 100.000 pessoas-ano e prevalência de 1,2 por 100.000 habitantes, mas mais próximas dos resultados recentes de GLOBOCAN 2018, com incidência de 0,92 por 100.000 pessoas-ano e prevalência de 2,1 por 100.000 habitantes para a China (4, 14). Nossos resultados atuais ainda foram inferiores à incidência média de 2,21 por 100.000 pessoas-ano de 2011 a 2012 em Taiwan, que tem uma proporção maior de população idosa do que no continente (9, 10). Embora os asiáticos, incluindo os chineses, apresentem uma incidência relativamente inferior à dos caucasianos (4, 15), o número real de incidentes de doentes com mieloma múltiplo na Ásia foi ainda mais elevado devido à enorme população. Os homens eram mais propensos a ter MM do que as mulheres, com um risco 1,40 vezes maior. Isto foi consistente com estudos anteriores na Ásia e outras raças (2, 8-10, 16).

No nosso estudo, a prevalência de MM variou de acordo com as áreas geográficas da China. É notável que o norte da China e o leste da China apresentaram taxas relativamente mais altas de MM do que o resto das áreas. As diferenças de fundo genético, cultura, clima e padrões de vida podem contribuir para as disparidades entre as regiões (3, 8, 17-19). Por exemplo, uma explicação potencial para as taxas mais baixas nas áreas do sul pode ser a altura relativamente mais baixa dos seus residentes. Estudos anteriores relataram um modesto aumento do risco para indivíduos mais altos (20-23). Mais investigação é necessária para investigar e encontrar as causas.

Segundo, a idade média dos pacientes chineses com MM era de 58 anos, que era cerca de 10 anos mais jovem do que a dos caucasianos. Três quartos dos pacientes foram diagnosticados acima da idade de 49 anos. Isto foi consistente com estudos epidemiológicos anteriores na China (9, 24). Esta idade era até ligeiramente mais jovem do que a dos pacientes do Japão, Coreia e Taiwan da China (24). A disparidade étnica pode ser uma razão potencial para essa grande diferença (3), considerando o fato de que a geometria, qualidade e força óssea diferem entre asiáticos e caucasianos (25, 26). Outra explicação que também deve ser notada é que a idade de diagnóstico para MM parece estar intimamente relacionada à expectativa média de vida nas regiões correspondentes (24). De fato, a idade atual de diagnóstico na China é muito semelhante à dos EUA há cerca de 20 anos (2). Portanto, no contexto do envelhecimento da população nos países em desenvolvimento, incluindo a China, mais pacientes idosos com MM apareceriam nos países em desenvolvimento no futuro. Conseqüentemente, MM será um dos cancros em destaque naqueles países de poucos recursos, mas populosos, tanto do ponto de vista médico quanto socioeconômico.

Em terceiro lugar, um aumento dramático da incidência de MM foi observado para mulheres chinesas na faixa etária de 55-59 anos de idade. Houve uma clara diferença entre homens e mulheres para o padrão de incidência, ou seja, a incidência de MM permaneceu alta até os 70-74 anos de idade para os homens, enquanto que houve um declínio imediato depois disso para as mulheres. Um aumento semelhante também foi observado na América, Europa, Austrália (15, 27, 28). Entretanto, o risco de MM para as populações ocidentais continuou a aumentar posteriormente e atingirá seu pico até 10-15 anos mais tarde (8, 10, 15, 27, 28). Não havia dados de incidência específica para mulheres de 55-59 anos de idade para outras regiões asiáticas. Dois estudos acima mencionados em Taiwan não subdividiram esta faixa etária (8, 10). Este aumento dramático da faixa etária específica é digno de nota, considerando que esta faixa etária é de especial interesse devido à menopausa para a maioria das mulheres chinesas logo após. Isso pode sugerir um papel do estrogênio em malignidades hematológicas, incluindo a MM (29). Existem várias interações do hormônio reprodutivo com o sistema imunológico em mulheres (30). O microambiente da medula óssea é um reservatório de células imunológicas, enquanto a proliferação e sobrevivência das células MM dependem de fatores produzidos pelas células do microambiente ósseo. Mais pesquisas são necessárias para examinar seu potencial mecanismo fisiopatológico.

Este estudo tem vários pontos fortes. Trata-se de uma grande amostra representativa nacional da população chinesa continental, garantindo a estimativa de ambas as taxas de uma doença rara. Permitiu-nos não só fornecer a estimativa global de ambas as taxas, mas também explorar os padrões de idade e género das taxas, bem como as variações geográficas entre os países. Este estudo também tem várias limitações. Em primeiro lugar, a proporção diversificada de variáveis relacionadas com o diagnóstico em falta poderia ter afectado as estimativas. Contudo, foram realizadas várias análises de sensibilidade para explorar as potenciais influências das estimativas. Especialmente, os limites inferiores das taxas foram apresentados utilizando apenas casos observados de MM, o que poderia facilitar a interpretação dos resultados. Em segundo lugar, a base de dados básica do seguro médico não possuía informações detalhadas sobre biópsias, dados laboratoriais, estágio do tumor e causa de morte. Os pacientes extraídos com MM foram geralmente diagnosticados com casos de MM. Isso excluía a possibilidade de confirmar casos desconhecidos de MM a partir de testes laboratoriais. Em terceiro lugar, os novos casos de MM para a estimativa da incidência foram definidos como livres de doença por 4 anos antes da reclamação do índice, o que pode não ser suficiente. No entanto, um estudo da Myeloma Network reportou que a mediana da sobrevida global dos doentes com MM nos países asiáticos, incluindo a China, foi de 47 meses (24), o que foi consistente com os nossos resultados de que a razão prevalência/incidência foi de cerca de 4,9. Finalmente, algumas províncias foram excluídas; não pudemos descrever as características das populações excluídas devido à falta de informação. Além disso, algumas populações urbanas como estudantes universitários e militares não foram incluídas no estudo porque têm diferentes tipos de seguro médico. Sua exclusão poderia ter afetado as estimativas.

A prevalência e incidência de MM eram significativamente menores do que as da América do Norte, Austrália e Europa Ocidental, mas estavam na mesma faixa que as do Japão ou Coréia. Os pacientes chineses com MM eram mais jovens. Uma incidência significativamente alta de MM foi observada para mulheres chinesas na faixa etária de 55-59 anos, logo após a menopausa. Mais pesquisas são necessárias para examinar o potencial mecanismo fisiopatológico.

Data Availability Statement

Os conjuntos de dados analisados neste artigo não estão disponíveis ao público. Os pedidos de acesso aos conjuntos de dados devem ser direcionados a Siyan Zhan, [email protected].

Declaração de Ética

O protocolo de estudo foi aprovado pelo comitê de revisão ética do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Pequim (IRB. No.: IRB00001052-18012), e eles renunciaram à exigência de consentimento.

Contribuições dos autores

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL, e PG: concepção e desenho do estudo. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG, e SZ: aquisição, análise ou interpretação de dados. SW e PG: rascunho do manuscrito. SW, LX, JF, e PG: análise estatística. XH, SZ, e PG: supervisão.

Funding

Este trabalho foi apoiado pela National Natural Science Foundation of China (91646107, 91846112, 91546120).

Conflito de interesses

JL foi empregado pela empresa Takeda (China) International Trading Co, Ltd e apenas contribuiu para o conceito do estudo.

Os autores restantes declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Material Suplementar

O Material Suplementar para este artigo pode ser encontrado online em: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material