Povos nativos americanos, provavelmente os Chumash e Tongva, ocuparam a Ilha Santa Bárbara periodicamente durante milênios. Sítios arqueológicos de até 4.000 anos atrás foram documentados na ilha, que pode ter servido como ponto de escala ou refúgio para viajantes entre o continente e as outras Ilhas do Canal da Mancha.

A ilha foi nomeada pelo explorador espanhol Sebastián Vizcaíno, que avistou a ilha em 4 de dezembro de 1602, dia de festa dedicado a Santa Bárbara. O Levantamento Geodésico Nacional dos Estados Unidos pesquisou a ilha na década de 1850. Pescadores e caçadores de focas ocuparam a ilha, incluindo H. Bay Webster perto de Webster Point, até que o governo federal arrendou a ilha a J.G. Howland em julho de 1909, por um período de 5 anos. Alvin Hyder assumiu o arrendamento por um período de 5 anos. A partir de 1916, a ilha foi ocupada pelos irmãos Hyder, Alvin, Clarence e Cleve, com suas famílias. Eles criaram ovelhas até à partida da ilha em 1922. Os únicos outros indivíduos a arrendar a ilha, antes de se tornar parte do monumento nacional em 1938, foi realizada por Arthur McLelland e Harry Cupit de 1929 a 1932.

Em 1852, Charles Melville Scammon, na prisão Mary Helen, caçou elefantes marinhos e leões marinhos na Ilha de Santa Bárbara. Em dezembro de 1934, a caçadora a vapor Califórnia passou uma semana ancorada fora da ilha, processando cachalotes azuis, barbatanas e cachalotes capturados por seus dois caçadores de baleias a vapor, Hawk e Port Saunders.

The United States Lighthouse Board ergueu um farol no lado noroeste da ilha em 1928, seguido pela adição de um segundo farol no canto sudoeste em 1934. A Guarda Costeira dos Estados Unidos assumiu a manutenção, e substituiu a torre noroeste por uma torre de aço, alimentada por energia solar, em 1980. De 1942 até 1946, a Marinha dos Estados Unidos construiu uma Estação de Vigilância Costeira na ilha, e nos anos 60 construíram uma estação de rastreamento fotográfico, mas tinham deixado a ilha em meados dos anos 60.:189-191