STOCKHOLM – Variantes Genéticas e certos medicamentos comuns que interferem na absorção intestinal da metformina podem estar ambos ligados à intolerância severa do medicamento, novas pesquisas mostram.
Metformina é um tratamento de primeira linha para diabetes tipo 2, usado por mais de 120 milhões de pessoas em todo o mundo. Mas cerca de 20% das pessoas que a tomam sentem efeitos secundários gastrointestinais, como náuseas, diarreia, vómitos, inchaço e dor abdominal. Para cerca de 5% das pessoas que tomam metformina, esses sintomas são suficientemente graves para requerer a interrupção da terapia.
“A fisiopatologia não é conhecida, mas existe a hipótese de estar relacionada a uma alta concentração de metformina no intestino após a administração oral”, explicou Tanja Dujic, PhD, que apresentou os resultados no recente Encontro da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD) de 2015. A Dra. Dujic estava com a faculdade de farmácia da Universidade de Sarajevo, Bósnia e Herzegovina, na época em que o estudo foi realizado, mas agora é pesquisadora de pós-doutorado na Universidade de Dundee, Escócia.
Em um artigo publicado em maio na Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), a Dra. Dujic e colegas encontraram associações entre grave intolerância à metformina e variantes genéticas específicas de uma proteína transportadora envolvida na absorção oral, absorção hepática, e eliminação renal da metformina, o transportador orgânico de cátions 1 (OCT1).
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A Dra. Dujic também descobriu que certos medicamentos comumente prescritos parecem inibir o transporte de metformina via OCT1, incluindo antidepressivos tricíclicos, inibidores da bomba de protões (PPIs) e bloqueadores do canal de cálcio.
Na sua apresentação do EASD, a Dra. Dujic resumiu o trabalho anterior e também apresentou alguns novos dados relacionados às variantes genéticas.
No estudo anterior de mais de 2000 pacientes com diabetes tipo 2, que foram recém prescritos metformina, aproximadamente 8% da população foi encontrada com dois alelos OCT1 inativos, e esses indivíduos tinham mais do que o dobro do risco de intolerância grave à metformina, assim como aqueles com outras variantes. Quando esses indivíduos tomaram medicamentos inibidores da TOC1, seu risco de intolerância grave à metformina aumentou quatro vezes.
O segundo estudo, de 92 pacientes, confirmou ainda mais a ligação entre os polimorfismos específicos da TOC1 e a intolerância grave à metformina, mas os números eram muito pequenos para mostrar as associações de medicamentos.
Juntos, a Dra. Dujic disse ao Medscape Medical News que os achados têm implicações clínicas potenciais, mas ela pediu cautela. “Especialmente para os 8% de pacientes portadores dos dois alelos, se eles receberem os medicamentos, é ainda pior. Clinicamente você pode trocar os PPIs para outro medicamento, mas isso precisa ser confirmado em um ensaio clínico. Estes foram estudos retrospectivos”
Moderador de sessão Guntram Schernthaner, MD, chefe do departamento de medicina do Hospital Rudolfstiftung, Viena, Áustria, chamou ao estudo anterior “um trabalho muito bom”. Quanto às novas descobertas, ele disse: “É muito interessante, mas ainda são necessários mais dados”. Deve ser repetido num estudo maior”
Medicamentos e Intolerância à Metformina
O estudo de coorte observacional publicado incluiu um total de 2166 novos usuários de metformina de uma grande base de dados de diabetes tipo 2 que incluía informação genética. Destes, 251 foram definidos como intolerantes com base em terem sido trocados de metformina por outro agente que diminui a glucosidade oral no prazo de 6 meses. Os 1915 que tinham sido prescritos uma dose diária de 2000 mg de metformina ou mais por mais de 6 meses foram considerados tolerantes.
Na linha de base, os pacientes intolerantes eram cerca de 10 anos mais velhos em média (P < .001) e mais provavelmente do sexo feminino (P < .001); tinham menor peso e índice de massa corporal (P < .001), menor clearance de creatinina (P < .001), menores valores de HbA1c (P = .003); e estavam usando uma dose menor de metformina (P < .001).
A maior parte dos pacientes intolerantes à metformina (48%) estava tomando um medicamento inibidor de OCT1, comparado com 33% dos pacientes tolerantes (P < .001).
Na análise de regressão logística ajustando-se para idade, sexo e peso, o uso de qualquer medicação inibidora de OCT1 foi significativamente associado à intolerância à metformina, com uma odds ratio (OR) de 1,63 (P = .001). Verapamil teve a associação mais forte, com odds ratio de 7,44. A codeína foi a próxima (OR, 4,03), seguida por citalopram (OR, 3,22), doxazosina (OR, 1,97) e PPIs (OR, 1,84).
Porque mais dos pacientes intolerantes estavam usando PPIs antes do início da metformina, o que poderia ter confundido os resultados, a Dra. Dujic e colegas também analisaram os dados para antagonistas dos receptores de histamina H2, que são usados para as mesmas indicações gastrintestinais, mas não inibem a TOC1.
Não houve diferenças significativas no uso histamino-receptor-antagonista entre os pacientes tolerantes à metformina e intolerantes, sugerindo que o resultado visto para PPIs reflete a inibição da OCT1, dizem os autores em seu trabalho.
Quando o genótipo foi adicionado ao modelo, a presença de dois alelos OCT1 de função reduzida foi independentemente associada à intolerância à metformina, com uma odds ratio de 2,41 (P < .001). Além disso, esse risco foi aproximadamente dobrado entre os pacientes com dois dos alelos de baixa atividade que também estavam tomando um medicamento inibidor de OCT1, comparado com aqueles com apenas um ou nenhum alelo deficiente e não tomando nenhum medicamento inibidor de OCT1 (OR, 4,13, P < .001).
Predisposição Genética à Intolerância?
No novo estudo prospectivo observacional, a genotipagem foi realizada em 92 adultos prescritos metformina como terapia inicial para diabetes: metade dos pacientes (52%) não tinham variantes gênicas de transporte reduzido de OCT1, 40% tinham um, e 8% tinham dois alelos de função reduzida.
Após ajuste para idade, sexo, peso e uso de medicamentos inibidores da TCO1, os 43 pacientes com efeitos colaterais gastrointestinais eram significativamente menos prováveis do que os 49 que não tinham alelos de função reduzida (42% vs 61%) e mais prováveis de ter um (46.5% vs 35%) ou dois alelos (12% vs 4%) (P = .048 para toda a associação).
Na regressão logística, o número de alelos de função reduzida foi um preditor significativo dos efeitos colaterais da metformina GI (OR, 2,31; P = .034). Mas o uso de drogas inibidoras de OCT1 não foi significativamente diferente (P = .912), embora apenas seis do grupo tolerante e oito do grupo com efeitos colaterais GI os estivessem tomando.
“Estudos em coortes maiores são necessários para explorar a possível interação entre as drogas inibidoras de OCT1 e os efeitos colaterais da metformina para replicar nossos achados”, disse a Dra. Dujic ao Medscape Medical News.
Os dados vêm do coorte da Wellcome Trust United Kingdom Tipo 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS), que foi financiada pelo Wellcome Trust, com o apoio informático fornecido pelo escritório de cientistas-chefe, na Escócia. A Dra. Dujic recebeu um prêmio da European Foundation for the Study of Diabetes Albert Renold Travel Fellowship. O Dr Dujic e o Dr Schernthaner não têm relações financeiras relevantes.
Reunião da Associação Européia para o Estudo do Diabetes 2015; Estocolmo, Suécia. Resumo 218, apresentado em 18 de setembro de 2015.