Rypien passou os seus primeiros dois anos como profissional na lista reservada de feridos da Redskins, primeiro com um joelho danificado em 1986, depois com um joelho danificado em 1987. Ele observou de lado enquanto o Redskins ganhava o Super Bowl XXII sob o comando do técnico Joe Gibbs em janeiro de 1988, atrás do veterano Doug Williams.

Rypien se tornou o segundo jogador depois que Jay Schroeder, que havia perdido seu emprego para Williams no final da temporada de 1987, foi trocado pelo Los Angeles Raiders. Na quarta semana contra o recém-deslocalizado Phoenix Cardinals, Rypien teve sua primeira chance de começar por um Williams machucado e jogou por 303 jardas e dois touchdowns em uma derrota de 30-21. Em seis partidas, ele fez 3-3 e apareceu em nove jogos no total, incluindo um jogo de quatro touchdown em uma revanche contra o Cardinals. Ele jogou por 1.730 jardas nesses jogos e terminou com mais três touchdowns do que Williams tinha, por uma contagem de 18-15,

Nomeado o titular para 1989 à frente do Williams lesionado e envelhecido, Rypien emergiu como quarterback estrela ao jogar por 3.768 jardas com 22 touchdowns e levou os Redskins a um recorde de 10-6. A equipe perdeu as finais, mas Rypien recebeu uma proposta como substituto de Joe Montana e Don Majkowski por lesão no Pro Bowl daquele ano (o técnico da NFC John Robinson escolheu trazer apenas um substituto por lesão para seu pretendente astro e quarterback nº 2).

Rypien era mais conhecido por sua precisão fenomenal como um passador profundo.

Uma piada de corrida entre os escritores desportivos em Washington era que Rypien só conseguia lançar “patos” num jogo de dez jardas de apanhados durante o aquecimento, mas atirava uma bola tão bela e precisa que, a 60 jardas de distância, podia jogar à apanhada com alguém sentado. De acordo com o ex-técnico Joe Gibbs, “os lançamentos laterais do Rypien balançavam e não pareciam tão bonitos”. Mas aquele homem podia atirar a sério as coisas profundas.” Um artigo da revista Sport Magazine de 1992 tocou-lhe como um dos melhores passes profundos de sempre.

1991 foi a melhor temporada de Rypien; ele lançou por 3.564 jardas e 28 touchdowns com 11 interceptações, levando o Redskins ao Super Bowl XXVI após gravar um recorde de 14-2 na temporada regular. Ele foi nomeado o MVP (Jogador Mais Valioso) do jogo, passando por 292 jardas e 2 touchdowns e levando sua equipe a uma vitória de 37-24 sobre os Buffalo Bills. Rypien, nativo de Calgary, Alberta, Canadá, tornou-se o primeiro jogador nascido no estrangeiro a ganhar a honra. Rypien foi nomeado para o Pro Bowl em 1989 e 1991.

Rypien foi um dos vários jogadores a se beneficiar do sucesso da equipe após sua temporada de campeonato. Os Redskins assinaram com ele um contrato de 3 anos, 9 milhões de dólares, entrando na temporada de 1992. No entanto, o time lutou contra a idade e lesões e terminou a temporada regular com um recorde de 9-7, mal chegando aos playoffs. O seu número de passes foi de respeitáveis 3.282 jardas, mas a sua taxa de passes caiu de 97,9 em 1991 para 71,7 em 1992 e as suas interceptações superaram os seus touchdowns 17-13. Embora a atuação dominante da equipe nos playoffs tenha levado à vitória sobre o Minnesota Vikings em um jogo fora de casa do NFC Wild Card, os Redskins acabaram perdendo em um campo chuvoso e enlameado em um jogo contra o San Francisco 49ers, e a era Rypien estava essencialmente encerrada. Sob o comando do novo técnico Richie Petitbon, Rypien teve seu melhor campo de treinamento em 1993 e as expectativas eram altas após uma vitória na noite de segunda-feira sobre o atual campeão do Super Bowl, Dallas Cowboys. No entanto, Rypien lesionou o joelho na Semana 2 contra o Arizona Cardinals e a equipe começou um deslizamento precipitado em direção a um final de temporada de 4-12.

Quando ele estava saudável o suficiente para voltar, Rypien desempenhou o seu dever de ponto, compartilhando o tempo com o recém-adquirido Rich Gannon. Os Redskins contrataram Norv Turner como seu treinador principal em 1994. Rypien participou de treinos fora de época, mas a equipe o liberou do seu contrato. Ele passou a ser reserva, servindo com o Cleveland Browns em 1994, o St. Louis Rams em 1995 e 1997, e o Philadelphia Eagles em 1996. Seu último passe para touchdown da NFL veio em alívio do quarterback do Eagles, Ty Detmer, um jogador de 8 jardas para Irving Fryar, faltando cinco segundos para a derrota de 37 a 10 para o Indianapolis Colts. Ele assinou com o Atlanta Falcons para a temporada de 1998, mas nunca chegou a Atlanta. A morte de seu filho de um tumor maligno no cérebro que em agosto fez com que Rypien deixasse o jogo.

Rypien voltou ao futebol com os Colts em 2001. Em agosto de 2002, Rypien foi contratado pelo Seattle Seahawks como quarterback reserva, jogou em dois jogos de pré-temporada e terminou 13 de 21 passes para 97 jardas, mas foi cortado no início de setembro. Seu último jogo profissional foi em 10 de junho de 2006; como parte de um show promocional, Rypien jogou um jogo pelo Rochester Raiders da Great Lakes Indoor Football League.

Em 11 temporadas da NFL, Rypien completou 1.466 de 2.613 passes para 18.473 jardas e 115 touchdowns, com 88 interceptações. Ele correu 127 vezes em 166 jardas e 8 touchdowns.