A ligação entre a microbiota intestinal e o cérebro há muito tempo que se supõe, mas nas últimas décadas, estudos começaram a relatar efeitos causais da microbiota intestinal no nosso cérebro e comportamento, e os mecanismos moleculares subjacentes começaram a ser elucidados.

Estudos posteriores em modelos animais forneceram evidências de que o estresse pode perturbar a composição da microbiota intestinal e que os patógenos entéricos podem afetar o comportamento do hospedeiro. Em 2004, um estudo mostrou que ratos livres de germes (GF) apresentam uma resposta hormonal não-preparada ao estresse induzido pela restrição física, implicando que a microbiota influencia o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) neuroendócrino, o sistema central de resposta ao estresse. Entretanto, os efeitos da microbiota – ou da sua ausência – sobre o comportamento permaneceram pouco claros. Sete anos depois, em 2011, vários achados experimentais em camundongos esclarecem como a falta de microbiota convencional afeta o comportamento, a expressão gênica no cérebro e o desenvolvimento do sistema nervoso.

Estudos revelaram que a GF e camundongos tratados com antibióticos apresentaram comportamento semelhante à ansiedade reduzida em comparação com controles específicos livres de patógenos (SPF). Por exemplo, descobriu-se que os ratos GF passaram mais tempo nos braços abertos do labirinto elevado mais elevado (EPM), e no compartimento iluminado da caixa de luz-escura, do que os seus homólogos SPF. Os descendentes de camundongos GF que tinham sido convencionados com a microbiota FPS, mas não os camundongos GF convencionados como adultos, mostraram comportamento semelhante aos controles do FPS, sugerindo que a microbiota pode influenciar o cérebro durante um ‘período crítico’ de desenvolvimento.

Trabalhos relacionados mostraram um efeito das diferenças na microbiota intestinal sobre o comportamento. Ratos tratados com uma mistura de antimicrobianos (MTA) mostraram um comportamento mais exploratório, e os ratos GF BALB/c (que são tipicamente tímidos) colonizados com microbiota de outra linhagem de rato mostraram um comportamento mais exploratório do que os que receberam BALB/c microbiota, e vice-versa. Além disso, verificou-se que o tratamento de camundongos com FPS com o probiótico Lactobacillus rhamnosus (JB-1) reduziu o comportamento de ansiedade e depressão.

As diferenças comportamentais, os cérebros de animais com microbiota intestinal alterada ou ausente apresentaram várias diferenças moleculares. Estas incluem alterações específicas da região cerebral em níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF; que é conhecido por ser modulado em ansiedade e depressão), diferenças na expressão de vários receptores neurotransmissores e alterações no turnover de certos neurotransmissores, incluindo a serotonina.

Indeed, muitas pesquisas desde então têm focado na serotonina como um nó de interações entre microbiota-cérebro intestinal. Foi encontrada uma bactéria intestinal formadora de esporos que impulsiona a produção de serotonina através de células enterocromafínicas no cólon do rato, embora não tenha sido claro como isto pode afectar o cérebro. Além disso, os ratos GF masculinos (mas não femininos) mostram níveis mais elevados de serotonina hipocampal e níveis plasmáticos de um precursor da serotonina, sugerindo que certas influências da microbiota intestinal no cérebro podem ser específicas do sexo.

Como a microbiota intestinal sinaliza para o cérebro tem sido o foco de muitas pesquisas. Evidências de modelos de esclerose múltipla e acidente vascular cerebral sugerem que mudanças na microbiota intestinal podem influenciar indiretamente o sistema nervoso central através de efeitos sobre a homeostase imunológica e respostas imunológicas. Em apoio a uma via vago-nervosa mediada por sinais derivados do intestino, o corte do nervo vago abaixo do diafragma bloqueou os efeitos ansiolíticos e de expressão genética de L. rhamnosus (JB-1). Em contraste, ablação do nervo vago ou nervos simpáticos não impediu os efeitos da MTA no comportamento de ansiedade, e ratos tratados com MTA não mostraram sinais evidentes de inflamação intestinal ou alterações nos níveis de neurotransmissores entéricos, indicando que algumas vias de comunicação entre o cérebro e o intestino podem ser independentes do sistema imunológico e nervoso.

Na verdade, pesquisas posteriores começaram a descobrir outros meios de comunicação entre cérebro e intestino – em particular, produtos derivados de microorganismos que podem direta ou indiretamente sinalizar para o sistema nervoso. Por exemplo, a descendência de ratos imunodeficientes mostrou disbiose intestinal, integridade intestinal perturbada e anomalias comportamentais (incluindo comportamento semelhante à ansiedade), bem como altos níveis séricos de um metabolito microbiano que, quando injectado em ratos do tipo selvagem, induziu comportamento semelhante à ansiedade. Da mesma forma, num modelo de doença de Parkinson (um distúrbio neurológico associado à agregação de sinucleína no cérebro α) a presença de microbiota intestinal ou ácidos gordos de cadeia curta produzidos microbiologicamente promoveu neuroinflamação, deficiências motoras e patologia da sinucleína α.

Nearly todo o trabalho neste campo até à data tem sido realizado em modelos animais, e estabelecer se esses achados se traduzem em seres humanos será crucial, mas desafiador. Como exemplo de tal esforço, um estudo investigou a ligação entre a composição da microbiota fecal e a qualidade de vida utilizando dados de mais de 1.000 pessoas. Além de identificar gêneros bacterianos associados a maior qualidade de vida ou depressão, eles realizaram análises metagenômicas que indicaram que o potencial dos microorganismos para sintetizar certos metabólitos neuroativos também pode se correlacionar com o bem-estar mental.

Todos juntos, os estudos descritos acima estabeleceram as bases para a nossa compreensão dos efeitos da microbiota intestinal sobre o cérebro e o comportamento, e os mecanismos que os fundamentam, e representam os esforços iniciais para explorar a relevância dos resultados de modelos animais para os seres humanos.