Nobuaki Nagashima estava na casa dos 20 anos quando começou a sentir como se o seu corpo estivesse em decomposição. Ele estava baseado em Hokkaido, a prefeitura mais setentrional do Japão, onde durante 12 anos ele foi membro do exército, praticando vigorosamente exercícios de treinamento na neve. Aconteceu aos 25 anos de idade, com dores nos quadris aos 28 anos, problemas de pele na perna aos 30.

Aos 33 anos, foi-lhe diagnosticada a síndrome de Werner, uma doença que faz com que o corpo envelheça demasiado depressa. Entre outras coisas, mostra-se como rugas, perda de peso, cabelos grisalhos e calvície. Também é conhecida por causar endurecimento das artérias, insuficiência cardíaca, diabetes e câncer.

I encontro Nagashima sob a luz branca de uma sala do Hospital Universitário Chiba, cerca de 25 milhas a oeste de Tóquio. Um boné cinzento de recém-nascido cobre a sua cabeça sem cabelo com sardas e manchas de fígado. As sobrancelhas dele são desbastadas até alguns wisps. Os óculos pretos ajudam-no a ter uma visão deficiente, as articulações da anca – substituídas por articulações artificiais depois de uma dor de artrite – enquanto ele anda lentamente pela sala. Essas doenças que você pode esperar ver em uma criança de 80 anos. Mas Nagashima tem apenas 43,

Ele diz-me que tem entrado e saído do hospital desde o seu diagnóstico. Que a sua saúde em deterioração forçou-o a deixar os militares. Nagashima já fez cinco ou seis cirurgias, dos dedos dos pés aos quadris aos olhos, para tratar doenças relacionadas com o envelhecimento. Ele perdeu 15 quilos desde que foi diagnosticado pela primeira vez. Ele precisa de uma bengala para percorrer alguns metros e tem um trabalho temporário na prefeitura, indo ao consultório quando seu corpo permite, mas trabalhando de casa quando não permite.

Ele se lembra de dirigir para casa após o diagnóstico, chorando para si mesmo. Quando contou aos pais, sua mãe pediu desculpas por não ter dado à luz a uma pessoa mais forte. Mas seu pai lhe disse que se ele pudesse suportar esta doença, ele era realmente forte, e talvez os cientistas aprendessem com ele, ganhando conhecimentos que poderiam ajudar os outros.

Uma parte dos cromossomos sexuais X e Y, herdamos duas cópias de cada gene em nosso corpo – uma da nossa mãe e outra do nosso pai. A síndrome de Werner é o que se chama um distúrbio autossômico recessivo, ou seja, só aparece quando uma pessoa herda uma versão mutante de um gene chamado WRN de ambos os pais.

Os pais de Nagashima estão envelhecendo normalmente. Cada um deles tem uma cópia funcional do WRN, portanto seus corpos não mostram nenhum sintoma da doença. Mas ele teve a infelicidade de ter recebido duas cópias mutantes do WRN. Seus avós ainda estão vivos e assim como se poderia esperar de um casal na casa dos 90, e a família não tem conhecimento de nenhum outro caso de Werner em sua história familiar.

WRN foi descoberto apenas em 1996, e desde então tem havido poucos exemplos de Werner. Em 2008, havia apenas 1.487 casos documentados em todo o mundo, com 1.128 deles no Japão.

Para que isto não pareça ser uma condição exclusivamente japonesa, George Martin, co-diretor do Registro Internacional da Síndrome de Werner na Universidade de Washington, acha que o número de casos reais em todo o mundo é cerca de sete vezes maior do que os números registrados hoje. Ele diz que a maioria dos casos ao redor do mundo não terá chegado ao conhecimento de nenhum médico ou registro.

O enorme desequilíbrio nos casos japoneses, ele coloca dois fatores. Primeiro, as montanhas e ilhas da paisagem japonesa e o efeito isolador que teve na população através da história – pessoas em regiões mais isoladas no passado tinham mais probabilidade de acabar tendo filhos com alguém mais parecido com eles geneticamente. Um efeito semelhante é visto na ilha italiana da Sardenha, que também tem um aglomerado de casos de Werner. Em segundo lugar, a natureza surpreendente da condição, e a maior frequência com que ela aparece no Japão (afetando uma em um milhão de pessoas no mundo, mas uma em 100.000 no Japão), significa que o sistema médico japonês está mais consciente do que a maioria quando a síndrome de Werner aparece.

No Hospital Universitário de Chiba, eles mantêm registros de 269 pacientes diagnosticados clinicamente no total, 116 dos quais ainda estão vivos. Um deles é Sachi Suga, que só consegue se locomover em uma cadeira de rodas. Seus músculos estão tão fracos que ela não consegue mais entrar e sair do banho, o que torna difícil manter a prática japonesa do ofurô, o ritual de relaxar a cada noite em uma banheira profunda de água quente e fumegante. Ela costumava cozinhar regularmente o pequeno-almoço para si e para o marido, mas agora não pode ficar no fogão durante mais de um ou dois minutos de cada vez. Ela recorreu à preparação mais rápida de uma sopa de miso na noite anterior, que ele come antes de sair para o trabalho às 5.30 da manhã.

Waif-like numa peruca preta curta, Suga tem pulsos minúsculos tão delicados como vidro, e ela fala comigo num sussurro rouco e garganta. Ela me fala da empregada doméstica que visita três vezes por semana para ajudar a embrulhar suas pernas cobertas de úlceras em bandagens. Ela tem dores terríveis nas costas e nas pernas. “Dói tanto que queria que me cortassem as pernas.” No entanto, pelo lado positivo, a menina de 64 anos ultrapassou a esperança média de vida de cerca de 55 anos para pessoas com síndrome de Werner.

Só um punhado de pessoas com Werner frequenta actualmente a Chiba. Recentemente, eles começaram um grupo de apoio. “Quando nossa conversa começou, eu esqueci completamente da dor”, diz Suga. Nagashima diz que as reuniões muitas vezes terminam com a mesma pergunta: “Por que tenho esta doença?”

Se você desvendasse os 23 pares de cromossomos em uma de suas células, você acabaria com cerca de dois metros de DNA. Esse DNA é dobrado em um espaço de cerca de 10.000 dessa distância através da terra, mais compactado do que até mesmo o desenho de origami mais apertado. Esta compactação acontece com a ajuda de proteínas chamadas histones.

DNA, e os histones que o embalam, podem adquirir marcas químicas. Estas não alteram os genes subjacentes, mas têm o poder de silenciar ou amplificar a actividade de um gene. Onde as marcas são colocadas ou que forma elas tomam parecem ser influenciadas por nossas experiências e ambiente – em resposta ao fumo ou estresse, por exemplo. Alguns parecem estar devido ao acaso, ou ao resultado de uma mutação, como no cancro. Os cientistas chamam a este cenário de marcas o epigenoma. Ainda não sabemos exatamente por que nossas células adicionam essas marcas epigenéticas, mas algumas delas parecem estar ligadas ao envelhecimento.

Steve Horvath, professor de genética humana e bioestatística na Universidade da Califórnia, Los Angeles, usou um tipo delas, chamadas marcas de metilação, para criar um “relógio epigenético” que, diz ele, olha além dos sinais externos de envelhecimento como rugas ou cabelos grisalhos, para medir com mais precisão o quão velho biologicamente você é. As marcas podem ser lidas a partir de amostras de sangue, urina, órgãos ou tecido cutâneo.

A equipa de Horvath analisou células sanguíneas de 18 pessoas com síndrome de Werner. Era como se a marcação de metilação estivesse acontecendo em avanço rápido: as células tinham uma idade epigenética notavelmente maior do que as de um grupo controle sem Werner.

Nagashima’s e Suga’s informação genética é parte de uma base de dados mantida pela Universidade de Chiba. Há também um banco de dados japonês sobre a síndrome de Werner e o Registro Internacional na Universidade de Washington. Esses registros estão fornecendo aos pesquisadores insights sobre como nossos genes funcionam, como eles interagem com o epigenoma e como isso se encaixa com o envelhecimento como um todo.

Os cientistas agora entendem que a WRN é a chave para como a célula inteira, como todo o nosso DNA funciona – lendo, copiando, desdobrando e reparando. A perturbação da WRN leva a uma instabilidade generalizada em todo o genoma. “A integridade do DNA é alterada, e você obtém mais mutações… mais deleções e aberrações. Isto está em todas as células”, diz George Martin. “Pedaços grandes são cortados e rearranjados.” As anormalidades não estão apenas no DNA, mas também nas marcas epigenéticas em torno dele.

A questão de um milhão de dólares é se essas marcas são marcas de doenças e envelhecimento ou se as marcas causam doenças e envelhecimento – e finalmente a morte. E se esta última, poderia editar ou remover marcas epigenéticas prevenir ou reverter qualquer parte do envelhecimento ou doença relacionada com a idade?

Antes de podermos responder que, o fato é que, sabemos relativamente pouco sobre os processos pelos quais as marcas epigenéticas são realmente adicionadas e por quê. Horvath vê as marcas de metilação como o rosto de um relógio, não necessariamente o mecanismo subjacente que o faz funcionar. As porcas e parafusos podem ser indicados por pistas como o gene WRN, e outros pesquisadores têm tido mais vislumbres sob a superfície.

Em 2006 e 2007, a pesquisadora japonesa Shinya Yamanaka publicou dois estudos que descobriram que colocar quatro genes específicos – agora chamados fatores Yamanaka – em qualquer célula adulta poderia rebobiná-la para um estado embrionário anterior, uma célula tronco, da qual poderia então ser transformada em qualquer outro tipo de célula. Este método, que valeu à Yamanaka o Prémio Nobel, tornou-se uma mola mestra para os estudos com células estaminais. Mas o que tornou isto ainda mais interessante foi o facto de ter redefinido completamente a idade epigenética das células para uma fase pré-natal, apagando as marcas epigenéticas.

Investigadores replicaram as experiências de Yamanaka em ratos com uma doença chamada síndrome da progeria Hutchinson-Gilford, que tem sintomas semelhantes aos de Werner mas só afecta crianças (Werner é por vezes chamado progeria de adulto). Notavelmente, os ratos rejuvenesceram brevemente, mas morreram em poucos dias. A reprogramação total das células também levou ao cancro e à perda da capacidade de funcionamento das células.

Então, em 2016, os cientistas do Instituto Salk na Califórnia conceberam uma forma de rebobinar parcialmente as células de ratos com progeria usando uma dose mais baixa dos factores Yamanaka por um período mais curto. O envelhecimento prematuro desacelerou nestes ratos. Eles não só pareciam mais saudáveis e vivos do que os ratos com progeria que não tinham tido o tratamento, como também se descobriu que as suas células tinham menos marcas epigenéticas. Além disso, viveram 30 por cento mais tempo do que os ratos não tratados. Quando os investigadores aplicaram este mesmo tratamento a ratos normalmente envelhecidos, o seu pâncreas e músculos também rejuvenesceram.

Separadamente, os mesmos cientistas também estão a usar a tecnologia de edição genética em ratos para adicionar ou subtrair outras marcas epigenéticas e ver o que acontece. Eles também estão tentando modificar as proteínas do histone para ver se isso pode alterar a atividade dos genes. Algumas destas técnicas já mostraram resultados na reversão da diabetes, doença renal e distrofia muscular em camundongos. A equipa está agora a tentar experiências semelhantes em roedores para ver se conseguem reduzir os sintomas da artrite e da doença de Parkinson.

A grande questão permanece: será o desaparecimento das marcas epigenéticas relacionadas com a inversão do desenvolvimento celular – e possivelmente o envelhecimento da célula – ou um efeito secundário não relacionado? Os cientistas ainda estão tentando entender como as mudanças nas marcas epigenéticas se relacionam com o envelhecimento, e como os fatores Yamanaka são capazes de reverter condições relacionadas ao envelhecimento.

Horvath diz que, de um ponto de vista epigenético, há claras semelhanças no envelhecimento em muitas regiões do corpo. O envelhecimento epigenético no cérebro é semelhante ao do fígado ou do rim, mostrando padrões semelhantes de marcas de metilação. Quando você olha para ele em termos dessas marcas, ele diz, “o envelhecimento é na verdade bastante simples, porque é altamente reprodutível em diferentes órgãos”

Existe uma febre em torno da idéia de reiniciar ou reprogramar o relógio epigenético, Horvath me diz. Ele vê um enorme potencial em tudo isso, mas diz que tem a sensação de uma corrida ao ouro. “Todos têm uma pá na mão.”

Jamie Hackett, bióloga molecular do Laboratório Europeu de Biologia Molecular em Roma, diz que a excitação vem da sugestão de que você pode ter uma influência sobre seus genes. Anteriormente havia uma sensação fatalista de estar preso com o que lhe é dado, e nada pode fazer.

Volta ao quarto do hospital Chiba, Nagashima remove um dos seus ténis de topo de gama, que tem amortecido com palmilhas para tornar o caminhar mais suportável.

Ele fala-me da sua antiga namorada. Eles tinham querido casar. Ela foi compreensiva após o diagnóstico dele e até fez um teste genético para que eles pudessem ter certeza que não passariam a condição para seus filhos. Mas quando os pais dela descobriram a condição dele, eles desaprovaram. A relação terminou.

Ele agora tem uma nova namorada. Ele quer fazer dela sua parceira de vida, ele me diz, mas para isso ele precisa ter coragem para pedir a permissão dos pais dela.

Nagashima escorrega por uma meia marrom, revelando uma bandagem branca enrolada na sola do pé inchado e tornozelos. Por baixo, sua pele é crua, revelando úlceras vermelhas causadas por sua doença. “Itai”, diz ele. Isso dói. Então ele sorri. “Gambatte”, diz ele… Eu vou aguentar.

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