Avisos
Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”
PRECAUÇÕES
Alterações em função endócrina
Supressão do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA), síndrome de Cushing, e hiperglicemia. Monitorar pacientes para estas condições com uso crônico.
Corticosteróides podem produzir supressão reversível do eixo HPA com potencial para insuficiência glucocorticosteróide após a retirada do tratamento. A insuficiência adrenocortical secundária induzida por drogas pode ser minimizada pela redução gradual da dosagem. Esse tipo de insuficiência relativa pode persistir por meses após a interrupção do tratamento; portanto, em qualquer situação de estresse que ocorra durante esse período, a terapia hormonal deve ser reinstituída.
Desde que a secreção mineralocorticoide possa estar comprometida, sal e/ou mineralocorticoide deve ser administrado concomitantemente. A suplementação com mineralocorticóides é de particular importância na infância.
Alimpeza metabólica dos corticosteróides é diminuída nos hipotiróides e aumentada nos hipertiróides. Alterações no estado da tiróide do paciente podem necessitar de ajuste na dosagem.
Riscos Incrementados Relacionados a Infecções
Corticosteróides podem aumentar os riscos relacionados a infecções com qualquer patógeno, incluindo infecções virais, bacterianas, fúngicas, protozoárias, ou helmínticas. O grau de correlação entre a dose, via e duração da administração de corticosteróides e os riscos específicos de infecção não é bem caracterizado, porém, com o aumento das doses de corticosteróides, a taxa de ocorrência de complicações infecciosas aumenta.
Corticosteróides podem mascarar alguns sinais de infecção e podem reduzir a resistência a novas infecções.
Corticosteróides podem exacerbar as infecções e aumentar o risco de infecção disseminada. O uso do Orapred na tuberculose ativa deve ser restrito aos casos de tuberculose fulminante ou disseminada em que o corticosteroide é usado para o tratamento da doença em conjunto com um regime antituberculose apropriado.
A varicela e o sarampo podem ter um curso mais sério ou mesmo fatal em crianças ou adultos não imunes com corticosteroides. Em crianças ou adultos que não tenham tido estas doenças, devem ser tomados cuidados especiais para evitar a exposição. Se um paciente for exposto à varicela, a profilaxia com varicela zoster imunoglobulina (VZIG) pode ser indicada. Se o paciente for exposto ao sarampo, a profilaxia com imunoglobulina (IG) intramuscular combinada pode ser indicada. Se a varicela se desenvolver, o tratamento com agentes antivirais pode ser considerado.
Corticosteróides devem ser usados com muito cuidado em pacientes com infestação conhecida ou suspeita de Strongyloides (verme de rosca). Nesses pacientes, a imunossupressão induzida por corticosteroides pode levar à hiperinfecção e disseminação do Strongyloides com migração larvar generalizada, muitas vezes acompanhada de enterocolite grave e septicemia potencialmente fatal por gram-negatividade.
Corticosteróides podem exacerbar infecções fúngicas sistêmicas e, portanto, não devem ser usados na presença de tais infecções, a menos que sejam necessários para controlar reações medicamentosas.
Corticosteróides podem aumentar o risco de reativação ou exacerbação de infecção latente. Se os corticosteróides estiverem indicados em pacientes com tuberculose latente ou reatividade à tuberculina, é necessária uma observação atenta, pois pode ocorrer reativação da doença. Durante a terapia prolongada com corticosteroides, estes pacientes devem receber quimioprofilaxia.
Corticosteroides podem ativar a amebíase latente. Portanto, recomenda-se que a amebíase latente ou ativa seja descartada antes de iniciar a terapia com corticosteróides em qualquer paciente que tenha passado tempo nos trópicos ou em qualquer paciente com diarréia inexplicável.
Corticosteróides não devem ser usados na malária cerebral.
Alterações na função cardiovascular/real
Corticosteróides podem causar elevação da pressão arterial, retenção de sal e água, e aumento da excreção de potássio e cálcio. Estes efeitos são menos prováveis de ocorrer com os derivados sintéticos, exceto quando usados em grandes doses. A restrição dietética do sal e a suplementação com potássio podem ser necessárias. Estes agentes devem ser usados com cautela em pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal.
Relatos de literatura sugerem uma associação entre o uso de corticosteroides e ruptura da parede livre do ventrículo esquerdo após um infarto do miocárdio recente; portanto, a terapia com corticosteroides deve ser usada com cautela nestes pacientes.
Uso em pacientes com distúrbios gastrointestinais
Há um risco aumentado de perfuração gastrointestinal (Gl) em pacientes com certos distúrbios Gl. Sinais de perfuração do Gl, como irritação peritoneal, podem ser mascarados em pacientes que recebem corticosteróides.
Corticosteróides devem ser usados com cautela se houver probabilidade de perfuração iminente, abscesso ou outras infecções piogênicas; diverticulite; anastomoses intestinais frescas; e úlcera péptica ativa ou latente.
Perturbações do comportamento e do humor
O uso de corticosteróides pode estar associado a efeitos do sistema nervoso central, desde euforia, insônia, alterações de personalidade e depressão grave, até manifestações psicóticas francas. Além disso, a instabilidade emocional existente ou tendências psicóticas podem ser agravadas por corticosteroides.
Decrease In Bone Density
Corticosteroides diminuem a formação óssea e aumentam a reabsorção óssea tanto pelo seu efeito na regulação do cálcio (ou seja, diminuindo a absorção e aumentando a excreção) quanto pela inibição da função osteoblástica. Isto, juntamente com uma diminuição da matriz proteica do osso secundária a um aumento do catabolismo proteico, e uma redução da produção hormonal sexual, pode levar à inibição do crescimento ósseo em crianças e adolescentes e ao desenvolvimento da osteoporose em qualquer idade. Deve ser dada especial atenção aos pacientes com risco aumentado de osteoporose (por exemplo mulheres pós-menopausa) antes de iniciar a terapia com corticosteroides e a densidade óssea deve ser monitorizada em pacientes em terapia com corticosteroides a longo prazo.
Efeitos oftálmicos
O uso prolongado de corticosteroides pode produzir cataratas subcapsulares posteriores, glaucoma com possíveis danos aos nervos ópticos, e pode melhorar o estabelecimento de infecções oculares secundárias devido a fungos ou vírus.
O uso de corticosteroides orais não é recomendado no tratamento da neurite óptica e pode levar a um aumento no risco de novos episódios.
Pressão intra-ocular pode se tornar elevada em alguns indivíduos. Se a terapia com esteróides continuar por mais de 6 semanas, a pressão intra-ocular deve ser monitorada.
Patientes com Herpes Ocular Simplex
Corticosteróides devem ser usados cautelosamente em pacientes com herpes ocular simplex por causa de uma possível perfuração da córnea. Corticosteróides não devem ser usados em pacientes com herpes ocular ativo simplex.
Vacinação
A administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas está contra-indicada em pacientes que recebem doses imunossupressoras de corticosteróides. Vacinas mortas ou inativadas podem ser administradas; entretanto, a resposta a tais vacinas não pode ser prevista. Os procedimentos de imunização podem ser realizados em pacientes que estão recebendo corticosteroides como terapia de reposição, por exemplo, para a doença de Addison.
Apesar da terapia com corticosteroides, os pacientes não devem ser vacinados contra a varíola. Outros procedimentos de imunização não devem ser realizados em pacientes que estão sobre corticosteroides, especialmente em altas doses, devido a possíveis riscos de complicações neurológicas e falta de resposta de anticorpos.
Efeito no crescimento e desenvolvimento
O uso a longo prazo de corticosteroides pode ter efeitos negativos no crescimento e desenvolvimento em crianças. O crescimento e desenvolvimento de pacientes pediátricos em terapia prolongada com corticosteroides deve ser cuidadosamente monitorado.
Toxicidade embrionária-fetal
Prednisolona pode causar dano fetal quando administrada a uma mulher grávida. Estudos em humanos sugerem um pequeno mas inconsistente aumento do risco de fendas orofaciais com o uso de corticosteroides durante o primeiro trimestre de gravidez. Estudos com animais publicados mostram que a prednisolona é teratogênica em ratos, coelhos, hamsters e ratos com aumento da incidência de fendas palatinas nos descendentes. A restrição do crescimento intra-uterino e a diminuição do peso ao nascer também foram relatadas com o uso de corticosteróides durante a gravidez, no entanto, a condição materna subjacente também pode contribuir para esses riscos. Se esta droga for usada durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver usando esta droga, avise a paciente sobre os potenciais danos ao feto .
Efeitos neuromusculares
Embora ensaios clínicos controlados tenham mostrado que os corticosteróides são eficazes em acelerar a resolução de exacerbações agudas da esclerose múltipla, eles não mostram que afetam o resultado final ou a história natural da doença. Os estudos mostram que doses relativamente altas de corticosteróides são necessárias para demonstrar um efeito significativo. .
Foi observada uma miopatia aguda com o uso de altas doses de corticosteroides, ocorrendo mais freqüentemente em pacientes com distúrbios de transmissão neuromuscular (por exemplo, miastenia gravis), ou em pacientes recebendo terapia concomitante com drogas bloqueadoras neuromusculares (por exemplo, pancurônio). Esta miopatia aguda é generalizada, pode envolver músculos oculares e respiratórios, e pode resultar em quadriparese. Pode ocorrer elevação da creatinina cinase. A melhora clínica ou recuperação após a parada dos corticosteroides pode requerer semanas a anos.
Sarcoma de Kaposi
Sarcoma de Kaposi tem sido relatado para ocorrer em pacientes recebendo terapia com corticosteroides, na maioria das vezes para condições crônicas. A descontinuação dos corticosteróides pode resultar em melhora clínica.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Orapred não foi formalmente avaliado em estudos de carcinogenicidade. Revisão da literatura publicada identificou o potencial de malignidade em doses dentro da faixa terapêutica. Em um estudo de 2 anos, ratos Sprague-Dawley machos administraram prednisolona em água potável a um consumo diário contínuo estimado de prednisolona de 368 mcg/kg/dia (equivalente a 3,5 mg/dia em um indivíduo de 60 kg com base em uma comparação de mg/m2 de superfície corporal) desenvolveram incidências aumentadas de adenomas hepáticos. No entanto, a administração pouco frequente de prednisolona não resultou em malignidade. Em um estudo de 18 meses, a gavagem oral intermitente (1, 2, 4,5 ou 9 vezes por mês) de 3 mg/kg de prednisolona não induziu tumores em ratos Sprague-Dawley fêmeas (equivalente a 29 mg em um indivíduo de 60 kg com base na comparação da área de superfície corporal de mg/m2).
Orapred não foi formalmente avaliado para genotoxicidade. Entretanto, em estudos publicados a prednisolona não foi mutagênica com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutação reversa bacteriana Ames usando Salmonella typhimurium e Escherichia coli, ou em um ensaio de mutação de genes de células de mamíferos usando células de linfoma L5178Y de camundongos, de acordo com os padrões de avaliação atuais. Em um estudo publicado sobre aberrações cromossômicas em células do pulmão chinês Hamster Lung (CHL), um leve aumento foi observado na incidência de aberrações cromossômicas estruturais com ativação metabólica na maior concentração testada, entretanto, o efeito parece ser equívoco.
Orapred não foi formalmente avaliado em estudos de fertilidade. Entretanto, alterações na motilidade e número de espermatozóides e irregularidades menstruais foram descritas com uso clínico.
Uso em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Baseado em achados de estudos em humanos e animais, os corticosteróides, incluindo o Orapred, podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida (ver Dados) . Estudos epidemiológicos publicados sugerem um pequeno mas inconsistente aumento do risco de fendas orofaciais com o uso de corticosteroides durante o primeiro trimestre. A restrição do crescimento intra-uterino e a diminuição do peso ao nascer também foram relatadas com o uso materno de corticosteroides durante a gravidez; contudo, a condição materna subjacente também pode contribuir para esses riscos (ver Considerações clínicas). Estudos com animais publicados mostram que a prednisolona é teratogénica em ratos, coelhos, hamsters e ratos com maior incidência de fenda palatina nos descendentes (ver Dados). Aconselhar uma mulher grávida sobre os danos potenciais a um feto.
O risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gravidezes têm um risco de defeito de nascença, perda, ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e abortos espontâneos nas gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.
Configurações clínicas
Reações adversas fetais/neonatais
Infundações nascidas de mulheres grávidas que receberam corticosteróides devem ser cuidadosamente monitoradas para sinais e sintomas de hipoadrenalismo .
Dados
Dados humanos
Estudos epidemiológicos publicados sobre a associação entre prednisolona e resultados fetais relataram achados inconsistentes e têm importantes limitações metodológicas. Estudos de coorte múltipla e estudos controlados em humanos relatam que o uso de corticosteroides maternos durante o primeiro trimestre aumenta a incidência de fissura labial com ou sem fissura palatina de cerca de 1/1000 lactentes para 3-5/1000 lactentes; entretanto, o risco de fissura orofacial não foi relatado em todos os estudos. As limitações metodológicas desses estudos incluem desenho não randomizado, coleta de dados retrospectivos e incapacidade de controle de confundidores, como doença materna subjacente e uso de medicações concomitantes.
Dois estudos prospectivos de controle de casos mostraram diminuição do peso ao nascer em bebês expostos a corticosteroides maternos no útero. Em humanos, o risco de diminuição do peso ao nascer parece estar relacionado à dose e pode ser minimizado pela administração de menores doses de corticosteróides. É provável que as condições maternas subjacentes contribuam para a restrição do crescimento intra-uterino e diminuição do peso ao nascer, mas não é claro até que ponto estas condições maternas contribuem para o aumento do risco de fissuras orofaciais.
Dados Anuais
Literatura publicada indica que a prednisolona tem se mostrado teratogênica em ratos, coelhos, hamsters e camundongos com aumento da incidência de fenda palatina nos descendentes, apoiando os dados clínicos. Em estudos de teratogenicidade, a fenda palatina juntamente com uma elevação da letalidade fetal (ou aumento das reabsorções) e reduções no peso corporal fetal ocorreram em ratos em doses maternas de 30 mg/kg (equivalente a 290 mg em um indivíduo de 60 kg com base na comparação de superfície corporal de mg/m2) e superiores. A fenda palatina foi observada em ratos na dose materna de 20 mg/kg (equivalente a 100 mg em um indivíduo de 60 kg, com base na comparação mg/m2). Além disso, constrição do canal arterial foi observada em fetos de ratos grávidos expostos à prednisolona.
Lactação
Resumo do risco
Prednisolona está presente no leite humano. Os relatórios publicados sugerem que as doses diárias infantis são estimadas em menos de 1% da dose diária materna. Não foram relatados efeitos adversos no lactente amamentado após a administração materna de prednisolona durante a amamentação. Não há dados disponíveis sobre os efeitos da prednisolona na produção de leite. Doses elevadas de corticosteróides administradas a mulheres lactantes durante longos períodos podem potencialmente produzir problemas na criança amamentada, incluindo o crescimento e desenvolvimento e interferir com a produção endógena de corticosteróides (ver Considerações Clínicas). Os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Orapred e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada provenientes do Orapred ou da condição subjacente da mãe.
Considerações clínicas
A fim de minimizar a exposição, a menor dose deve ser prescrita a uma mulher lactante para alcançar o efeito clínico desejado.
Uso pediátrico
A eficácia e segurança da prednisolona na população pediátrica são baseadas no curso de efeito bem estabelecido dos corticosteróides, que é semelhante nas populações pediátrica e adulta. Estudos publicados fornecem evidências de eficácia e segurança em pacientes pediátricos para o tratamento da síndrome nefrótica (>2 anos de idade), e linfomas agressivos e leucemias (>1 mês de idade). Entretanto, algumas dessas conclusões e outras indicações para o uso pediátrico do corticosteroide, por exemplo, asma grave e sibilância, são baseadas em ensaios adequados e bem controlados realizados em adultos, com a premissa de que o curso das doenças e sua fisiopatologia são considerados substancialmente similares em ambas as populações.
Os efeitos adversos da prednisolona em pacientes pediátricos são similares aos dos adultos . Como os adultos, os pacientes pediátricos devem ser cuidadosamente observados com medições frequentes de pressão arterial, peso, altura, pressão intra-ocular e avaliação clínica da presença de infecção, distúrbios psicossociais, tromboembolismo, úlceras pépticas, cataratas e osteoporose. As crianças, que são tratadas com corticosteróides por qualquer via, incluindo corticosteróides administrados sistemicamente, podem experimentar uma diminuição na sua velocidade de crescimento. Este impacto negativo dos corticosteroides no crescimento tem sido observado em baixas doses sistêmicas e na ausência de evidências laboratoriais de supressão do eixo HPA (isto é, estimulação do co-sintropina e níveis plasmáticos de cortisol basal).
Velocidade de crescimento pode, portanto, ser um indicador mais sensível da exposição sistêmica aos corticosteroides em crianças do que alguns testes comumente usados de função do eixo HPA. O crescimento linear de crianças tratadas com corticosteroides por qualquer via deve ser monitorado, e os potenciais efeitos de crescimento do tratamento prolongado devem ser ponderados em relação aos benefícios clínicos obtidos e à disponibilidade de outras alternativas de tratamento. A fim de minimizar os potenciais efeitos do crescimento de corticosteroides, as crianças devem ser tituladas na dose efetiva mais baixa.
Uso Geriátrico
Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos e jovens, e outras experiências clínicas relatadas com prednisolona não identificaram diferenças nas respostas entre idosos e jovens. Entretanto, a incidência de efeitos colaterais induzidos por corticosteroides pode estar aumentada em pacientes geriátricos e parecer estar relacionada à dosagem. A osteoporose é a complicação mais frequentemente encontrada, que ocorre com maior incidência em pacientes geriátricos tratados com corticosteroides, em comparação com populações mais jovens e em controles de acordo com a idade. As perdas de densidade mineral óssea parecem ser maiores no início do tratamento e podem se recuperar com o tempo após a retirada de esteróides ou uso de doses menores (ou seja, ≤5 mg/ dia). Doses de prednisolona de 7,5 mg/dia ou mais, têm sido associadas a um risco relativo aumentado de fraturas vertebrais e não vertebrais, mesmo na presença de maior densidade óssea em comparação com pacientes com osteoporose involuntária.
Rastreio de rotina de pacientes geriátricos, incluindo avaliações regulares da densidade mineral óssea e instituição de estratégias de prevenção de fraturas, juntamente com a revisão regular da indicação de Orapred deve ser feita para minimizar complicações e manter a dose de Orapred no nível mais baixo aceitável. A co-administração de bisfosfonatos tem mostrado retardar a taxa de perda óssea em homens e mulheres pós-menopausa tratados com corticosteróides, sendo estes agentes recomendados na prevenção e tratamento da osteoporose induzida por corticosteróides.
Foi relatado que doses equivalentes baseadas no peso produzem concentrações plasmáticas de prednisolona totais e não-limitadas e redução da depuração renal e não-renal em pacientes idosos em comparação com populações mais jovens. Entretanto, não está claro se a redução da dose seria necessária em pacientes idosos, uma vez que essas alterações farmacocinéticas podem ser compensadas por diferenças na resposta dos órgãos-alvo relacionadas à idade e/ou supressão menos pronunciada da liberação adrenal de cortisol. A seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior freqüência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Sabe-se que este fármaco é substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este fármaco pode ser maior em pacientes com função renal comprometida. Como os pacientes idosos são mais propensos a ter função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.