Definition

Autoimmune pancreatitis (AIP) é uma doença fibro-inflamatória benigna do pâncreas, relatada pela primeira vez em 1961 como um caso de pancreatite relacionada à hipergamaglobulinemia.1 Em 1995, Yoshida et al. propuseram o conceito de AIP.2 Recentemente, a Associação Internacional de Pancreatologia definiu a PIA como uma forma específica de pancreatite que frequentemente se manifesta como icterícia obstrutiva, por vezes relacionada a uma massa pancreática com alterações histológicas características que incluem infiltrado linfoplasmático e fibrose, e mostra uma excelente resposta ao tratamento corticoesteróide.3

Tipos de Pancreatite Autoimune

Análise histopatológica do pâncreas define 2 padrões com características diferenciais: (1) pancreatite esclerosante linfoplasmática (LPSP) ou AIP sem lesões epiteliais granulocitárias e (2) pancreatite central do ducto idiopático (IDCP) ou AIP com lesões epiteliais granulocitárias. Entretanto, como a descrição histológica nem sempre está disponível, os termos AIP tipo 1 e tipo 2 foram introduzidos com o objetivo de descrever manifestações clínicas relacionadas à LPSP ou IDCP, respectivamente.4

Pancreatite tipo 1 é a forma predominante nos países asiáticos. É mais frequente em homens (3-4:1), com pico na sexta década de vida; pode incluir elevação da imunoglobulina sérica G4 (IgG4), e está frequentemente relacionada ao envolvimento fibroinflamatório de outros órgãos. A resolução das manifestações pancreáticas e extrapancreáticas com esteróides é característica em pacientes do tipo 1, embora a recidiva seja freqüente após a interrupção do tratamento, em particular para casos com envolvimento extrapancreático.5

A pancreatite tipo 2 é relatada com mais freqüência na Europa e nos Estados Unidos. Ela afeta principalmente pacientes mais jovens (uma década antes da PIA tipo 1), sem diferenças de gênero; não inclui a elevação sérica de IgG4, não está relacionada ao envolvimento de outros órgãos, e a doença inflamatória intestinal relacionada existe em uma alta porcentagem de pacientes (11%-30%) (mais freqüentemente colite ulcerativa do que a doença de Crohn). A resposta ao tratamento com esteróides é boa e as recidivas são raras. Dado que a PIA tipo 2 não possui marcadores séricos (sem elevação de IgG4) e outros órgãos envolvidos, o seu diagnóstico definitivo requer uma análise histológica do pâncreas. Isto explica em parte porque a PIA tipo 2 é diagnosticada com menos frequência que a do tipo 1,5

Manifestações clínicas

A manifestação mais frequente é icterícia obstrutiva causada por uma massa pancreática (até 59% dos casos) ou pelo alargamento da parede do ducto biliar comum.6 Pode também aparecer como pancreatite aguda única ou recorrente ou progredir para pancreatite crônica com calcificação e falência pancreática exócrina e endócrina.7 Outra forma de apresentação inclui sintomas relacionados ao envolvimento extrapancreático, por exemplo: tumor lacrimal ou salivar, tosse, dispneia por lesões pulmonares ou lumbago causado por fibrose retroperitoneal ou hidronefrose.6

Mudanças histopatológicas

AIP mostra alterações histopatológicas bem definidas no pâncreas que são facilmente diferenciadas das alterações ocorridas em outros tipos de pancreatite (obstrutiva alcoólica ou crônica). Alguns desses tipos são achados comuns para os tipos 1 e 2 e outros são usados para diferenciar os dois grupos.8,9

Problemas histopatológicos comuns para Pancreatite Autoimune Tipo 1 e Tipo 2

Infiltração linfoplasmática e estroma celular inflamatório são achados altamente característicos da PIA.8 O infiltrado linfoplasmático é denso e torna-se mais forte em torno de dutos de tamanho médio e grande, comprimindo o lúmen ductal (ferradura ou imagem ductal em forma de estrela, altamente característica da PIA) que difere da dilatação ductal (característica da pancreatite crônica de outra origem). A infiltração linfoplasmática estende-se difusamente através do parênquima pancreático, onde é acompanhada de fibrose e atrofia acinar e leva a estroma celular inflamatório, com abundância de linfócitos, plasmócitos e áreas remendadas de eosinófilos; estes últimos são específicos para a PIA, porém não para outros tipos de pancreatite crônica.

Problemas Característicos da Pancreatite Autoimune Tipo 1

Fibrose toriforme, flebite obliterativa, folículos linfóides proeminentes e plasmócitos IgG4+ são achados altamente característicos da PIA tipo 1, embora também sejam encontrados em proporções mais baixas no tipo 2.9 A fibrose estoriforme ou com bordas é um tipo peculiar de fibrose causada por uma malha de fibras curtas de colágeno entrelaçadas em várias direções e infiltradas por um componente linfoplasmático denso. Este padrão é descrito em 90% da PIA tipo 1 e 29% da PIA tipo 2. A flebite obliterativa transforma a inflamação das veias em infiltração linfoplasmática e, em seguida, obstrui a luz vascular. Embora seja difícil de reconhecer, sua identificação é de grande interesse porque é um sinal patognomônico da PIA. Esta alteração é descrita em 90% da PIA tipo 1 e 57% da PIA tipo 2. A existência de agregados linfóides e folículos proeminentes em parênquima e gordura peripancreática é outro fato característico da PIA (100% para o tipo 1 e 47% para o tipo 2); entretanto, também é observada em aproximadamente metade dos casos de pancreatite crônica alcoólica e pancreatite crônica obstrutiva. A detecção de plasmócitos IgG4 abundantes (>10 células/campo de alta potência) é o detalhe chave no diagnóstico da PIA tipo 1, desde que para a PIA tipo 2 não existam plasmócitos IgG4 ou sejam poucos em número (

células/HPF). É importante considerar que essas células também podem ser observadas em outras formas de pancreatite crônica (11%-57%) e no adenocarcinoma ductal pancreático (12%-47%). Estas lesões são formadas por infiltrados neutrófilos que afetam os ductos médios e pequenos, assim como as células acinares, causando destruição celular e obliteração da luz.Testes de Imagem

Para diagnosticar a PIA, devemos procurar alterações parenquimatosas e ductais típicas, embora, em muitas ocasiões, sejam as mesmas que as do câncer pancreático.6 A imagem típica mostra um pâncreas aumentado de forma difusa (“pâncreas em forma de salsicha”) com perda da lobularidade. A hipoattenuação do parênquima na fase pancreática e o realce tardio durante a fase venosa são característicos na tomografia axial computadorizada (TC). A ressonância magnética (RM) também mostra aumento característico do pâncreas hipointenso em sequências potenciadas em T1 em comparação a um pâncreas não afetado ou comparado a um fígado hiperintenso em sequências potenciadas em T2 e realce tardio na fase venosa. Uma auréola periférica hipoatenuada é um achado típico da AIP com contraste tomográfico e hipointenso em imagens T1 e T2 de RM. Entretanto, a PIA também pode mostrar uma massa pancreática focal, hipodensa ou hipointensa na TC e RM, respectivamente; esses casos são os mais difíceis de diagnosticar e diferenciar do câncer pancreático (Fig. 1). A Wirsungrafia por RM ou a colangiografia retrógrada endoscópica podem fornecer informações fundamentais em termos de alterações ductais. A estenose longa, múltipla ou focal é característica da PIA (>1/3 da conduta de Wirsung), tudo isto sem dilatação proximal.10 A endoscopia é outro teste de grande valor no diagnóstico da PIA, em particular porque oferece a possibilidade de obter citologia pancreática ou biópsia para análise anatomopatológica.3,11,12

Serologia

Atualmente, faltam marcadores séricos específicos para o diagnóstico da PIA. A elevação do nível sérico de IgG4 é um detalhe característico da PIA tipo 1, embora sua interpretação mereça algumas considerações em termos de sensibilidade e especificidade diagnóstica.13 Em relação à sensibilidade, a PIA tipo 2 nunca inclui a elevação da IgG4, e uma porcentagem de pacientes com PIA tipo 1 são IgG4 negativos.14 Sua especificidade é determinada, em grande parte, por um nível de corte, e é importante considerar que a IgG4 pode estar elevada em outras doenças pancreáticas (em particular câncer pancreático e pancreatite crônica), e doenças extrapancreáticas (dermatite atópica, asma, pênfigo, parasitose). Se valores acima do nível superior do normal (IgG4>135mg/dl) forem considerados positivos, a sensibilidade ao IgG4 é limitada (79%-93%),15,16 sendo 5% dos sujeitos de controle e 10% dos pacientes pancreáticos15 positivos. Se o valor de corte for estabelecido para aqueles maiores que 2 vezes o nível normal (IgG4>280mg/dl), nenhum dos indivíduos controle, e apenas 1% dos pacientes com câncer do pâncreas apresentam IgG4 elevado, sendo a especificidade do marcador nestes casos de 99%.15 Até agora, não temos dados epidemiológicos para definir a precisão diagnóstica da IgG4 na Espanha, e os dados de vários estudos são demasiado heterogéneos com base na área geográfica (prevalecente em maior medida nos países asiáticos do que na Europa), nível de corte ou tipo de PIA analisado.13 Outros parâmetros que podem acompanhar a PIA são a hipergamaglobulinemia, elevação da IgG, hipereosinofilia ou a existência de anticorpos anti-nucleares e fator reumatóide. Embora esses parâmetros possam ajudar a confirmar o diagnóstico, nenhum foi reconhecido dentro dos critérios diagnósticos estabelecidos pelos critérios internacionais para diagnóstico de PIA.3

Outro Envolvimento de Órgãos

Um total de 50%-70% dos pacientes com PIA tipo 1 experimentam outro envolvimento de órgãos como parte da doença sistêmica relacionada à IgG4.3,17,18 Manifestações extrapancreáticas podem preceder, ocorrer simultaneamente ou ser posteriores à PIA. O diagnóstico de envolvimento de outros órgãos pode ser realizado a partir de envolvimento histológico (infiltração de células plasmáticas IgG4 a partir do tecido afetado), por imagem (estenose do ducto biliar proximal, fibrose retroperitoneal), exame clínico (aumento da glândula salivar) e resposta aos esteróides.18,19 Há uma grande quantidade de tecido que pode ser afetada; o envolvimento da árvore biliar é o mais freqüente (50%-90% dos casos) (colangite esclerosante relacionada à IgG4), que geralmente se manifesta como icterícia obstrutiva. Outros locais possíveis incluem linfonodos, glândulas salivares e lacrimais, glândula tiróide, retroperitônio, vesícula biliar, fígado, aorta, rins e ureter, seios, pulmões, sistema nervoso central e próstata. Uma característica compartilhada por diferentes órgãos envolvidos no contexto da síndrome associada à IgG4 é a tendência de formar lesões tumorais ou pseudotumorais, lesões histológicas semelhantes às encontradas no pâncreas e, embora nem sempre, a elevação sérica da IgG4. Outros distúrbios auto-imunes (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase, síndrome de Sjögren) não são considerados como distúrbios de “envolvimento de outros órgãos” no diagnóstico de PIA.19

Tratamento

Tratamento visa eliminar sintomas e resolver manifestações pancreáticas e extrapancreáticas observadas em exames de imagem.20 O tratamento de escolha é o corticosteroide, dada a boa resposta tanto para a PIA tipo 1 como para a PIA tipo 2, embora a recorrência após o término do tratamento seja alta, particularmente para a PIA tipo 1.21 Embora não exista um protocolo terapêutico padronizado, a maioria das diretrizes recomenda prednisona na dose inicial de 35-40mg/dia,22 ou 0,6-1mg/kg/dia, de acordo com o consenso internacional para o diagnóstico de PIA3 durante 4 semanas e, em caso de resposta radiológica e clínica, uma redução gradual da dose durante 3-4 meses. Alguns grupos recomendam manter o tratamento com baixa dose de esteróides (2,5-5mg/dia) durante 3 anos para a PIA tipo 1, dada sua alta taxa de recidivas.23 Reintrodução de corticosteróides ou início de imunossupressores como azatioprina, metotrexato, micofenolato e rituximab são alternativas terapêuticas usadas em caso de recidiva após o término do tratamento com esteróides.20,24 Os preditores de recidiva de estenose proximal incluem estenose do ducto biliar proximal e elevação persistente de IgG4.20 Alguns pacientes, em particular aqueles com PIA tipo 2, experimentam remissão espontânea sem tratamento com esteróides.25

Diagnóstico

Em 2010, a Associação Internacional de Pancreatologia desenvolveu o Consenso Internacional sobre Critérios Diagnósticos (CIDC) para PIA.3 Este documento consolida critérios diagnósticos definidos anteriormente por várias associações (japonesa, coreana, asiática, Mayo Clinic, Mannheim e italiana). O CIDC estabelece o diagnóstico da AIP através da combinação de um ou mais dos seguintes aspectos (1) resultados de imagem: (a) do parênquima pancreático (por TC ou RM), e (b) do ducto pancreático (por colangiografia de RM ou colangiografia retrógrada endoscópica); (2) sorologia (IgG, IgG4, anticorpos antinucleares); (3) outros órgãos envolvidos; (4) histologia do pâncreas e (5) resposta aos corticosteróides. Cada um destes aspectos é classificado como nível 1 e nível 2, de acordo com a sua fiabilidade diagnóstica. Após a aplicação desses critérios, o diagnóstico definitivo ou provável pode ser obtido para o tipo 1 (Tabelas 1 e 2) ou tipo 2 (Tabelas 2 e 3) PIA, embora em alguns casos seja impossível distinguir entre os dois tipos (pancreatite auto-imune indeterminada, Tabela 2).3

> Experiência Cirúrgica em Pancreatite Autoimune: Lições a serem aprendidas

Prevalência de AIP nos países ocidentais e orientais é desconhecida. No Japão, estima-se uma prevalência de 0,82 por 100000 habitantes e 6% dos pacientes com pancreatite crônica nos Estados Unidos terão PIA, o que coloca a PIA como uma doença rara (aqueles com uma prevalência de

000 habitantes).26,27 Entretanto, apesar de tão rara, um diagnóstico diferencial de PIA com neoplasia pancreática ou biliar é fundamental, visto que seu prognóstico e tratamento oferecidos são radicalmente diferentes. A apresentação clínica e radiológica, muitas vezes indistinguível da neoplasia biliopancreática, e a falta de um marcador definitivo levam à subvalorização diagnóstica desta doença, o que leva a ressecções pancreáticas desnecessárias em um número considerável de casos. Os estudos de séries de casos cirúrgicos publicados até o momento têm grande valor científico, pois são um ponto de partida para reconhecer e descrever as lesões histológicas da PIA, demonstram a dificuldade de seu diagnóstico e nos mostram a necessidade de ter um maior nível de consciência e conhecimento da existência desta doença para poder chegar ao seu diagnóstico antes de indicar a cirurgia (Tabela 4).28-37

A manifestação clínica mais frequente da PIA, em particular do tipo 1, é a icterícia obstrutiva indolor relacionada a uma massa pancreática (68%-84%),28,29,38 e os ductos biliares são o local de envolvimento extrapancreático mais frequente.6,39 Em muitos casos, uma lesão da massa da cabeça do pâncreas e o envolvimento do ducto biliar distal causado pela PIA produzem sintomas que combinam com o câncer pancreático. No caso de envolvimento biliar proximal, pode haver suspeita de colangiocarcinoma hilar.34

Três grandes séries de casos cirúrgicos foram publicadas descrevendo casos de PIA em um grande número de pacientes que foram submetidos à ressecção pancreática. Estes são: Weber et al. no Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre em Nova York, Hardacre et al. no Johns Hopkins Hospital em Baltimore, e Abraham et al. na Mayo Clinic em Minnesota (Tabela 4).28-30 O estudo de Weber compreende 1287 ressecções pancreáticas realizadas de 1985 a 2001.28 Um total de 159 (12%) deles apresentaram doença benigna durante a avaliação anatomopatológica, dos quais 29 eram pancreatite auto-imune, e 2 pacientes sofreram pseudotumores relacionados à PIA que foram considerados não-resecáveis. Estes 31 pacientes representam 2,7% do total de pacientes operados e 19,5% de pacientes operados com doença benigna. A idade média destes 31 pacientes foi de 62 anos; 68% eram do sexo masculino; 68% tinham icterícia, 29% dor abdominal e 19% “doença auto-imune relacionada”. As ressecções foram: 23 duodenopancreatectomias (DP), 4 pancreatectomias distais, e 2 pancreatectomias totais. Dois pacientes não foram ressecáveis devido à infiltração da artéria mesentérica superior e da veia porta. Oito dos 29 pacientes (28%) tiveram “recaída” da doença e 3 dos 4 pacientes com ressecção distal desenvolveram icterícia subsequente. Quatro dos 23 pacientes com DP desenvolveram icterícia após a excisão (3 resultantes de múltiplas estenoses intra-hepáticas e um de anastomose bilioentérica), e um dos 23 CDP desenvolveu pancreatite a partir de estenose pancreática ductal.28 Este estudo destaca a dificuldade de se chegar ao diagnóstico correto de PIA antes da cirurgia e como um terço dos pacientes teve recidiva da doença após a excisão; isto destaca a necessidade de tratamento pós-cirúrgico destes pacientes.

Um total de 1648 casos de ressecção do pâncreas duodenal no hospital Johns Hopkins realizados entre 1992 e 2002 foram revistos.29 Destes, 176 (11%) resultaram de pancreatite crônica, dos quais 37 casos (21%) estavam relacionados à PIA. Todos os pacientes com PIA eram suspeitos de câncer de pâncreas antes da cirurgia e todos eram ressecáveis. A idade média desses pacientes foi de 62 anos; 64% eram homens; 84% tinham icterícia, 54% dor abdominal e 34% doença auto-imune relacionada. O tipo de cirurgia foi 26 DP piloropreservantes e 11 DP clássicos.29

Em sua revisão, Abraham et al., na Mayo Clinic, avaliaram 442 amostras de CDP realizadas de 1999 a 2001.30 Esta série de casos identificou 47 amostras negativas de doenças neoplásicas (10,6%), sendo que destes, 40 pacientes foram operados por suspeita de malignidade (9,2%). As características clínicas que levantaram suspeita de malignidade nesses 40 casos foram lesões de massa pancreática em 67%, icterícia obstrutiva em 50%, estenose das vias biliares em 40%, e citologia positiva em 12% dos pacientes. O diagnóstico patológico definido desses 40 pacientes foi PIA em 11 (27,5%), pancreatite crônica relacionada ao álcool em 8 (20%), pancreatite biliar relacionada à litíase em 4 (10%), pancreatite crônica de etiologia indeterminada em 6 (15%), estenose da via biliar isolada de etiologia indeterminada em 4 (10%) e colangite esclerosante em 3 (7,5%) pacientes. Este estudo revelou que o número de CDP da doença benigna do pâncreas é significativo (9,2%) e que a PIA é o diagnóstico mais frequente entre eles.30

A experiência cirúrgica acumulada em pacientes com PIA tem mostrado as dificuldades técnicas envolvidas na cirurgia pancreática para estes pacientes, que o cirurgião deve levar em conta para evitar lesão vascular e problemas de sangramento. Os pacientes com PIA requerem um tempo cirúrgico mais longo, e sofrem maior perda de sangue provavelmente causada pela dissecção mais difícil da amostra para separação dos vasos viscerais devido à inflamação peripancreática e desfiguração dos planos no tecido normal.28-30,40 Recentemente, Clark et al. publicaram um relatório sobre a experiência cirúrgica de curto e longo prazo de um estudo multicêntrico, incluindo pacientes com PIA na Mayo Clinic (Minnesota e Flórida) e no Massachusetts General Hospital de 1986 a 2011.36 Um total de 74 pacientes com PIA foram recrutados para este estudo, diagnosticados pela histologia em amostras pancreáticas coletadas após a ressecção cirúrgica. A idade média dos pacientes era de 60 anos; 69% eram do sexo masculino e a indicação cirúrgica era suspeita de câncer em 80% deles. O subtipo AIP foi determinado em 63 (85%) dos pacientes, sendo 34 do tipo 1, e 29 do tipo 2. As cirurgias realizadas foram: DP em 56 pacientes (75%), pancreatectomia distal com esplenectomia em 10 pacientes (14%), sem esplenectomia em 5 pacientes (7%), e pancreatectomia total em 3 pacientes (4%). A causa mais frequente de cirurgia foi a suspeita de neoplasia (n=59, 80%). Este estudo descreve as dificuldades cirúrgicas em 34 pacientes (46%). A reparação/reconstrução vascular foi necessária em 15 (20%) dos pacientes; o tempo médio (intervalo interquartil) de cirurgia foi de 360min (325-415min), e 19 (26%) dos pacientes necessitaram de transfusão de sangue nas primeiras 24 horas de pós-operatório. A perda de sangue estimada foi de 600ml (300-1000ml), e 4% necessitaram de reoperações nos primeiros 30 dias (3 pacientes). Dez (14%) pacientes tiveram complicações maiores; houve uma morte perioperatória (1%), e 2 pacientes tiveram fístulas pancreáticas clinicamente significativas (ISGPF grau B/C). Um total de 17% dos pacientes apresentou recidiva dos sintomas da PIA sem afetar significativamente a sua sobrevida global. Estes estudos revelaram as dificuldades técnicas intra-operatórias e o desafio cirúrgico adicional colocado por esta condição.

Comentário Final

Apesar do crescente conhecimento sobre PIA reunido nos últimos anos, a PIA permanece uma doença com diagnóstico tardio após a ressecção pancreática. Um estudo retrospectivo conduzido por Learn et al. em uma série de casos envolvendo 68 pacientes diagnosticados com PIA mostra que 53 deles foram submetidos à ressecção pancreática como primeira opção terapêutica, e 15 deles não foram submetidos à cirurgia. Em comparação com os pacientes que não se submeteram à cirurgia, o grupo de pacientes que apresentou uma menor taxa de aumento difuso do pâncreas (80% vs 8%, respectivamente) e uma menor quantidade de análise sérica de IgG4 pré-tratamento (100% vs 11%). A citologia da punção foi interpretada incorretamente como adenocarcinoma em 12 pacientes, dos quais 10 se submeteram à cirurgia. Este estudo conclui que os fatores que levam à ressecção pancreática em pacientes com PIA por diagnóstico incorreto incluem: dificuldade em reconhecer detalhes específicos da doença, como manifestações radiológicas características, e falsos positivos da citologia endoscópica (33). O principal fator limitante para este exame é o pequeno volume de biópsia que pode ser coletado; portanto, a menos que seja realizado por endoscopistas experientes, geralmente não pode ser utilizado para o diagnóstico definitivo da PIA.41,42

Correntemente, há uma necessidade imperativa de desenvolver marcadores séricos ou exames de imagem capazes de identificar a doença de forma fácil e precisa; caso contrário, precisamos nos concentrar no desenvolvimento de estratégias para tentar fornecer um diagnóstico diferencial com o câncer pancreático, combinando elementos diagnósticos.43-46 Nesta linha, foram estabelecidos critérios diagnósticos internacionais para se ter um consenso diagnóstico sistematizado para estes pacientes.3 Na maioria dos casos, a prova de uma cabeça de massa hipointensa do pâncreas em um paciente com icterícia obstrutiva não deixará dúvidas quanto ao diagnóstico do câncer do pâncreas. Entretanto, é importante reconsiderar o diagnóstico caso ocorram achados atípicos, como curso clínico atípico, outro comprometimento de órgãos, existência de halo periférico na massa pancreática, falta de dilatação ductal pré-nótica ou elevação do nível sérico de IgG4 durante o diagnóstico. Um dos itens de diagnóstico reconhecidos pelo CIDC é a resposta aos corticosteróides. Esta é uma ferramenta que pode ser considerada quando o câncer pancreático foi excluído: por exemplo, com massas pancreáticas atípicas mostradas por imagens radiológicas e citologia negativa para células malignas. Para estes casos é recomendado um tratamento inicial de 2 semanas, depois uma reavaliação dos sintomas e manifestações radiológicas do paciente.47 Evidências relatadas sobre casos de adenocarcinoma pancreático em pacientes com PIA devem ser mencionadas,48,49 assim como sobre neoplasia intraductal da mucosa papilar,50,51 o que evidencia a necessidade de um acompanhamento próximo para estes pacientes.

Conflito de Interesses

Autores declaram não ter conflito de interesses.