Pemfigoide Cicatricial Circular é a abreviatura OCP.

OCP é considerado um subtipo de Pemfigóide de Membrana Mucosa (MMP abreviado), e estes termos são às vezes usados de forma intercambiável.

OCP é um tipo de conjuntivite auto-imune que leva à cicatrização (ou seja, cicatrização) da conjuntiva. Se a PCO não for tratada, pode levar à cegueira.

Etiologia

A patogênese exata da PCO ainda não foi elucidada, mas a evidência existente suporta uma resposta de hipersensibilidade tipo II causada por um autoanticorpo a um antígeno de superfície celular na membrana do epitélio conjuntival e outros epitélio escamoso similares.

Investigações no antígeno alvo subjacente levaram a vários possíveis suspeitos. Os auto-antigénios responsáveis pelo pemfigoide bolhoso (BP230 (ou seja, antigénio bolhoso do pemfigoide I, uma desmoplakina) e BP180 (ou seja, antigénio bolhoso do pemfigoide II, uma hemidesmosoma transmembrana)) foram estudados, e foi demonstrado que os soros de doentes com OCP ligam estes antigénios. No entanto, investigações adicionais suportam que o autoantigênio mais provável é na verdade a subunidade beta-4 da integrina alfa-6 beta-4 das hemidesmosomas.

Estudos de tipagem HLA (antígeno leucocitário humano) encontraram um aumento da susceptibilidade à doença em doentes com HLA-DR4. O alelo HLA-DQB1*0301 em particular, mostra uma forte associação com OCP e outras formas de doença pemfigoide. Pensa-se que o HLA-DQB1*0301 se liga à subunidade beta-4 da integrina alfa-6 beta-4 (o autoantigénio suspeito na OCP).

Patofisiologia

Embora o mecanismo exato ainda não tenha sido elucidado, a evidência existente suporta a produção de um autoanticorpo em indivíduos suscetíveis à subunidade beta-4 da integrina alfa-6 beta-4 de hemidesmosomas na lamina lucida da membrana conjuntival do porão.

Aglutinação do autoanticorpo ao complemento ativo do autoantigênio, resultando na destruição citotóxica da membrana conjuntival. A ruptura da membrana conjuntival do porão leva subsequentemente à formação de bolhas.

O infiltrado inflamatório celular associado do epitélio e da substantia propria se manifesta como a conjuntivite crônica que é a marca registrada desta doença. Eosinófilos e neutrófilos medeiam a inflamação nas fases precoce e aguda da doença, semelhante ao que é observado na pele. A doença crónica tem grande parte da infiltração linfocítica. A ativação dos fibroblastos leva à fibrose subepitelial, que na doença precoce aparece como finas estrias brancas mais facilmente vistas no fórnix inferior. Uma cicatriz na conjuntiva palpebral superior também pode ser vista. Com o tempo, as estrias fibróticas contraem-se, levando à retração conjuntival, formação de simbolfáronos e encurtamento forniceal. Em casos graves de fibrose conjuntival, entropion, tricíase e simbolfáron podem se desenvolver, levando à queratopatia e vascularização da córnea associadas, cicatrização, ulceração e epidermização.

O curso clínico e a gravidade são variáveis. A inflamação recorrente causa perda de células Goblet e obstrução dos ductos glandulares lacrimais, levando a deficiência de lacerações aquosas e mucosas. A xerose resultante é grave, e juntamente com a fibrose subepitelial progressiva e destruição das células estaminais do limbo leva à deficiência de células estaminais do limbo e queratinização ocular.

Citoquinas pro-inflamatóriaseverais são encontradas elevadas nos tecidos conjuntivais de pacientes com OCP. Níveis de Interleucina (IL) 1, Fator de Necrose Tumoral (TNF) Alfa, fator de inibição de migração e fator estimulante da colônia de macrófagos, e IL-13 foram encontrados elevados. A IL-13 tem um efeito pró-fibrótico e pró-inflamatório nos fibroblastos conjuntival, podendo estar implicada na fibrose conjuntival progressiva que pode ocorrer apesar da quiescência clínica.

Adicionalmente, testes das lacerações de pacientes com PCO encontraram níveis elevados de IL-8, Matrix Metalloproteinase (MMP) 8, MMP-9, e mieloperoxidase (MPO), que se pensa serem resultantes de infiltrado neutrofílico em pacientes com PCO.

Epidemiologia

As taxas de incidência variam entre 1 em 12.000 a 60.000. Um estudo no Reino Unido descobriu que a PCO representa 61% da conjuntivite cicatricial e estima-se que ocorra com uma incidência de 1 em 1 milhão.

As mulheres são mais afetadas que os homens por uma razão de 2:1. A idade de início é geralmente de 60 a 80 anos e raramente inferior a 30 anos. Não há predileção racial.

Apresentação

Em pacientes com MMP, o envolvimento oral é mais comum (em 90% dos casos), seguido pelo envolvimento ocular (em 61% dos casos). O envolvimento ocular da MMP é considerado de alto risco e carrega um prognóstico pior (apesar do tratamento) do que quando a mucosa oral e/ou a pele sozinha são afetadas. Até um terço dos pacientes com doença oral progride para envolvimento ocular.

Situações adicionais de envolvimento incluem a orofaringe, nasofaringe, esôfago, laringe, genitália e ânus. A pele está envolvida em aproximadamente 15% dos casos. A disfagia pode ser um sintoma presente.

Existem vários sistemas de pontuação clínica para PCO, incluindo esquemas de Foster, Mondino e Tauber. Os clínicos variam em que sistema utilizam para classificar clinicamente as doenças e, embora existam proponentes para cada sistema, não existe consenso sobre qual o melhor sistema a ser utilizado. O esquema de classificação existente é limitado pela falta de correlação direta com a progressão da doença e, portanto, nenhum sistema pode ser usado para prever a necessidade de imunossupressão.

O Sistema de Classificação de Mondino é baseado na profundidade forniceal inferior. Uma profundidade forniceal inferior normal é de aproximadamente 11 mm.

• Estágio I: até 25% de perda de profundidade forniceal inferior
• Estágio II: 25-50% de perda de profundidade forniceal inferior
• Estágio III: 50-75% de perda de profundidade forniceal inferior
• Estágio IV: superior a 75% de perda de profundidade forniceal inferior

O Sistema de Classificação de Foster também tem quatro estágios e é baseado em sinais clínicos específicos:

Os estágios da OCP

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Formação de símbolos no fórnix inferior de um paciente com OCP.

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• Fase I: Fase inicial
  • Pode incluir sintomas inespecíficos e achados mínimos que levam ao sub-reconhecimento da doença. Comumente se apresenta como conjuntivite crônica, disfunção lacrimal, e fibrose subepitelial. A fibrose subepitelial manifesta-se como finas estrias cinzento-brancas no fórnix inferior. Os sinais e sintomas são geralmente bilaterais, e podem ser assimétricos.
• Estágio II: Encurtamento dos fornices
  • Uma profundidade forniceal inferior normal é de aproximadamente 11 mm. Uma redução da profundidade forniceal inferior é anormal e deve estimular investigações adicionais.
    

    Paciente com doença avançada, em fase terminal. Note a extensa queratinização superficial e simbolfara.

• Estágio III: Formação de simbolfara
  • Pode ser detectada puxando a pálpebra inferior para baixo enquanto o paciente olha para cima e vice-versa.
• Estágio IV: Anquiloblefão
  • Representa doença em estágio final, com queratinização superficial, e extensas aderências entre a pálpebra e o globo, resultando em motilidade restrita.

Queratinização completa da superfície ocular em um paciente com PCO em estágio final.

Patientes com PCO variam significativamente na gravidade da doença e na taxa de progressão, mas a doença sem tratamento muitas vezes progride em até 75% dos pacientes. Além disso, a fibrose subepitelial na PCO pode progredir mesmo apesar da quiescência clínica. Um estudo realizado no Reino Unido descobriu que 42% dos pacientes tiveram progressão da doença na ausência de inflamação clínica. A análise histológica destes pacientes encontrou infiltrado celular inflamatório significativo apesar da aparência branca e tranquila da conjuntiva clinicamente, e isto tem sido chamado de “inflamação branca”. Isto é particularmente importante já que 30% dos pacientes com fibrose conjuntival avançada tornam-se cegos e representa um desafio clínico para o tratamento da doença.

Diagnóstico

Diagnóstico é baseado em sinais clínicos e teste positivo de imunofluorescência direta da conjuntiva. É necessária biópsia conjuntival de uma área ativamente envolvida e o tecido conjuntival deve ser submetido não fixado para análise. Se o envolvimento for difuso, recomenda-se a biópsia do fórnix conjuntival inferior. A biópsia judiciosa é aconselhável, pois a PCO é uma doença obliterante da conjuntiva e apenas a quantidade mínima de tecido necessário deve ser removida. Alternativamente, a biópsia de uma lesão ativa da mucosa oral também pode ser diagnosticada.

Immunofluorescência revela coloração linear da zona da membrana epitelial do porão. A sensibilidade da imunofluorescência pode ser tão baixa quanto 50%, especialmente para cicatrização de longa duração/severo devido à perda de imunoreativos e a destruição da membrana basal na doença de longa duração.

Os testes serológicos não são usados rotineiramente no diagnóstico. Fotografias seqüenciais são úteis para monitorar a progressão clínica.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da PCO é amplo pois engloba o diferencial para conjuntivite cicatricial. O diferencial inclui etiologias infecciosas como o tracoma, etiologias inflamatórias como a rosácea, etiologias auto-imunes como a doença linear IgA, a doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e a síndrome de Stevens Johnson (SJS), etiologias alérgicas como atopia, trauma conjuntival, queimaduras químicas, medicamentosa, radiação e neoplasia.

Um confundidor comum para o diagnóstico clínico é o medicamentoa, que resulta em uma condição chamada pseudopemfigoide. O pseudopemfigoide é clinicamente idêntico à PCO, mas é causado pelo uso a longo prazo de certos medicamentos tópicos ofensivos. Biópsias conjuntivais podem mostrar coloração linear da zona conjuntival da membrana do porão. A diferenciação da PCO é difícil. A resolução com a descontinuação do agente ofensivo é diagnóstico. Diversas medicações tópicas têm sido implicadas, incluindo pilocarpina, epinefrina, timololol, idoxuridina, iodeto de echothiophate e brometo de demecarium.

Tratamento

Sem tratamento, a doença progride em até 75% dos pacientes. Embora o tratamento sistêmico pare a progressão da cicatrização na maioria dos pacientes, ele falha em aproximadamente 10% deles. A terapia sistêmica é necessária na PCO, pois o envolvimento ocular compreende um subconjunto de alto risco de MMP e é insuficientemente tratado apenas com terapia tópica. O tratamento sistêmico é melhor administrado por um médico treinado no manejo do tratamento anti-inflamatório e imunomodulador, dado o risco significativo de complicações sistêmicas que requerem a monitoração freqüente dos exames de sangue. Vários medicamentos são eficazes no tratamento da PCO e recomenda-se uma abordagem gradual de escalonamento da terapia quando a resposta é insuficiente.

A terapia tópica pode ser usada como coadjuvante para doenças superficiais, mas não deve ser usada no lugar da terapia sistêmica. A terapia tópica inclui a optimização da lubrificação da superfície ocular com rasgões artificiais e entupimento pontual. Os esteróides tópicos e subconjuntivirais podem aliviar os sintomas, mas são ineficazes para o tratamento da doença subjacente. A ciclosporina tópica foi considerada ineficaz, enquanto que o tacrolimus tópico mostrou ser bem sucedido em pequenas séries de casos. A mitomicina subconjuntival-c também foi investigada em pequenas séries de casos com efeito variável.

Se a doença permanecer quiescente após alguns anos de terapia sistêmica, muitos profissionais são frequentemente capazes de interromper a terapia sistêmica com sucesso. Entretanto, é importante continuar a monitorar o paciente para a recorrência da doença, pois até 22% dos pacientes recaem.

Doença leve

Dapsona é um tratamento anti-inflamatório eficaz e comumente usado em PCO para doença leve e na ausência de progressão rápida. A dapsona é iniciada com uma dose de 50 mg/dia e lentamente aumentada como tolerada em até 25mg a cada 7 dias até uma dose eficaz, que normalmente está entre 100-200mg/dia. Se não for alcançada uma melhoria significativa dentro de 3 meses, recomenda-se uma escalada da terapia como a azatioprina ou metotrexato.

Complicações sistêmicas da dapsona incluem hemólise e metemoglobinemia. A deficiência de G6PD (glucose-6-fosfato desidrogenase) é uma contra-indicação ao tratamento com dapsona, pois a dapsona pode precipitar uma crise hemolítica. Todos os pacientes devem ser triados para a deficiência de G6PD antes do início da terapia com dapsona.

Sulphapyridine também é um antibiótico oral e é uma alternativa bem tolerada em pacientes com doença leve que não podem tomar dapsona. A eficácia da sulfapiridina (eficaz em aproximadamente 50% dos pacientes) é no entanto inferior à da dapsona.

Moderado a Severa Doença

Corticosteróides têm um efeito rápido e são úteis durante a fase aguda da doença grave ou rapidamente progressiva. A terapia imunomoduladora adjuvante com corticosteróides deve ser iniciada simultaneamente, pois pode levar semanas para se tornar terapêutica. Isto permitirá uma conicidade mais rápida dos esteróides e o curso mais curto da terapia com esteróides necessário, dados os efeitos secundários sistémicos significativos da terapia com esteróides a longo prazo. Geralmente, uma vez alcançada a quiescência, os esteróides são afilados lentamente. A triagem para tuberculose (TB) é recomendada antes do início da terapia com esteróides.

Azathioprine demonstrou ser uma terapia eficaz de redução de esteróides. São necessárias 8-12 semanas de tratamento para se obter o efeito máximo e, portanto, deve ser usado inicialmente concomitantemente com os esteróides. A triagem para a deficiência de tiopurina metiltransferase (TPMT) é recomendada antes do início do tratamento com azatioprina, uma vez que os pacientes com deficiência de TPMT têm maior risco de desenvolver mvelosupressão. As complicações sistêmicas incluem leucopenia, pancitopenia, infecção, malignidade e síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas.

Metotrexate demonstrou ser uma monoterapia eficaz para OCP com menos efeitos adversos quando comparado com a azatioprina, ciclofosfamida, e dapsona. O estudo da Terapia Imunossupressora Sistêmica para Doenças Oculares (SITE) descobriu que a ciclofosfamida foi eficaz no controle da inflamação em 70,7% dos pacientes com PCO a 1 ano, com 66,9% de pacientes com menos ou igual a 10mg de prednisona. A dose baixa de metotrexato é particularmente eficaz em pacientes com PCO leve a moderada. Complicações sistêmicas incluem hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, pneumonite, fibrose pulmonar, pancitopenia e malignidade.

Tetraciclinas são um agente anti-inflamatório bem tolerado e tem sido considerado eficaz para PCO leve a moderada, particularmente quando combinado com nicotinamida.

Mycophenolate mofetil demonstrou ser uma terapia bem tolerada e eficaz para PCO. A dosagem terapêutica é normalmente 1000-2000mg/dia. Complicações sistêmicas incluem leucopenia.

Cyclosporine tem sido usado apenas em pequenas séries de pacientes e tem sido relatado ter níveis variáveis de eficácia.

Doença severa

Ciclofosfamida é a primeira linha em pacientes com doença grave ou progressão rápida. Deve ser iniciada em conjunto com esteróides e pode ser administrada por via oral ou intravenosa. Um curso curto de terapia EV pulsada (ex. 3 dias) pode ser particularmente eficaz para alcançar um controlo rápido, se necessário, como por exemplo antes da cirurgia. O ensaio SITE descobriu que a ciclofosfamida foi eficaz no controlo da inflamação em 80,8% dos doentes com PCO a 1 ano, com 58,5% dos doentes com menos ou igual a 10 mg de prednisona. Complicações sistêmicas incluem mielossupressão, carcinogênese e teratogenicidade.

Imunoglobulina intravenosa (IVIG) é reservada para pacientes com doença progressiva que não responde a esteróides sistêmicos e ciclofosfamida e tem sido considerada uma terapia eficaz. A dosagem é feita a cada 3-4 semanas até que seja alcançada a quiescência, geralmente requerendo 4-12 ciclos. As complicações sistêmicas são graves, e incluem anafilaxia, coagulação intravascular disseminada (DIC), meningite asséptica, e insuficiência renal aguda. Portanto, o IVIG é reservado para doença refratária.

Biológicos, incluindo os agentes anti-TNF Etanercept e infliximab, o daclizumab antagonista da IL-2, e o rituximab anticorpo anti-CD20 têm se mostrado eficazes em pequenos estudos de pacientes com PCO refratária. A combinação de IVIG e rituximab tem se mostrado eficaz também em OCP refratário.

Complicações

Intervenção cirúrgica aparentemente trivial e trauma conjuntival podem levar a grave exacerbação da doença. Intervenção cirúrgica, tal tratamento de tricíase, entropiona e catarata deve ser adiado, se possível, até que se consiga o controle da doença ativa. Em algumas situações isso pode não ser possível e uma abordagem multidisciplinar é melhor.

A plicatura do afastador de pálpebras inferior para tricíase evita a cirurgia na conjuntiva e tem se mostrado segura e eficaz quando realizada no ambiente clinicamente quiescente da PCO. A crioterapia para o tratamento da tricíase também tem se mostrado segura e moderadamente eficaz quando realizada no ambiente clinicamente quiescente de PCO. Em uma série de casos de pacientes com PCO bem controlada submetidos à reparação da entropiona, a reparação bem sucedida foi realizada em todos os pacientes independentemente do tipo de cirurgia.

Safe e a realização bem sucedida da cirurgia de catarata foi demonstrada em várias séries de casos de pacientes com PCO bem controlada. Uma incisão corneana clara é recomendada para reduzir o risco de exacerbação.

Glaucoma é também uma possível complicação da PCO e é particularmente difícil de diagnosticar e tratar. As medidas de PIO não são confiáveis, e o exame e testes auxiliares são limitados pela doença da superfície ocular. Uma série de 61 pacientes com PCO grave constatou que 21% dos pacientes também tinham glaucoma e 9% desenvolveram glaucoma durante o acompanhamento.

Persistente defeito epitelial pode precisar de enxerto de membrana amniótica ou ProkeraⓇ.

OCP tem sido descrito em pacientes com outras doenças reumatológicas simultâneas, incluindo artrite reumatóide, lúpus e espondiloartropatias HLA-B27.

Direções futuras

Testes de matriz de membrana de proteínas lacrimogêneas específicas podem ser um método potencial de monitoramento da resposta à terapia. Usando um kit de matriz de membrana adquirido da RayBiotech Inc, Chan et al testaram 43 moduladores angiogênicos e encontraram níveis elevados de IL-8 e MMP-9 nas lacerações de pacientes com OCP, e esses níveis diminuíram com a imunoterapia sistêmica.Arafat et al propuseram níveis de MPO nas lacerações como um marcador quantitativo sensível e específico da atividade da doença.

Tranplante epitelial de mucosa oral cultivada mostrou-se eficaz no tratamento da doença de superfície ocular secundária à deficiência de células-tronco do limbo (incluindo PCO) e é uma via promissora de tratamento.

Uma queratoprótese ou osteo-odonto-queratoprótese pode ser usada para reabilitação visual em doenças graves em fase terminal e é uma área ativa de pesquisa em andamento. A queratoprótese de Boston tipo I tem tido resultados clínicos menos favoráveis quando comparada ao implante da queratoprótese de Boston tipo II na OCP.

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