Comentário

O significado do recente estudo de Glauser et al. do Childhood Absence Absence Epilepsy Study Group (1) pode ser melhor apreciado em seu contexto histórico. “Ausência” como um termo para descrever convulsões foi introduzido por Poupart em 1705 e posteriormente seguido pelos termos “petit mal” em 1838 e “pyknolepsy” em 1916 (2). Adie (1924) é creditada com a introdução deste último termo na literatura inglesa (3). Esta não foi uma questão trivial, porque a palavra derivada do grego denota algo que é “densamente embalado”. Assim, a definição de epilepsia pyknolepsy se estende além do tipo de convulsão discreta (ausência) e implica diretamente na freqüência dos eventos. A descrição fornecida por Adie (com atribuição apropriada aos autores anteriores) contém os elementos do que se tornaria a síndrome da Epilepsia de Ausência Infantil (Epilepsia CAE). A semiologia dos eventos é descrita como “uma inibição dos processos psíquicos superiores que duram de 5-10 segundos…. A criança senta-se ou fica de pé com os membros relaxados a olhar vagamente diante dela, os globos oculares podem rolar para cima, as tampas podem cintilar, mas não há movimentos convulsivos, e a consciência nunca é totalmente perdida. Após o ataque a criança está bem de uma vez, e continua seu jogo ou tarefa interrompida como se nada tivesse acontecido”(3) As principais características descritas incluem: idade de apresentação entre 4 e 10 anos, freqüência de 6 a 100 convulsões por dia, refratários aos tratamentos disponíveis no momento e resolução completa com cognição normal no ajuste de uma criança previamente normal. O próximo grande avanço veio em 1935 com o trabalho pioneiro de Gibbs et al., que relataram que a semiologia da piknolepsia estava correlacionada com um padrão de 3-Hz, padrão de onda de pico generalizado no eletroencefalograma recentemente desenvolvido (4). Assim, a constelação de características para EAC foi definida e incluiu semiologia, freqüência de convulsões, idade de início, prognóstico e EEG correlacionados.

Embora a percepção da natureza benigna da síndrome, a necessidade de proporcionar às crianças alívio sintomático durante a fase ativa de sua epilepsia e a realidade de que nem todas as crianças deixaram de ter convulsões espontâneas levaram ao uso de drogas antiepilépticas (DEAs) disponíveis. O campo crescente da química medicinal identificou uma série de compostos heterocíclicos com propriedades antiepilépticas, incluindo dois, fenobarbital e trimetadiona, que tinham alguma eficácia contra as convulsões por ausência. A busca de agentes mais eficazes com perfis de efeitos adversos mais toleráveis levou à síntese da metilfenil succinimida em 1951(5), seguida da etosuximida (ESM; inicialmente relatada por seu número de laboratório, PM 671) em 1958 por Zimmerman e Burgemeister (6). Nesse relato inicial do ESM, foram observadas 109 crianças com petit mal, a maioria das quais tinha falhado em medicações anteriores. Isso faz lembrar a maioria dos ensaios atuais do DEA, nos quais são inscritos pacientes refratários aos DEA atualmente existentes. O desenho do estudo foi retrospectivo, não randomizado ou cego. Os autores tentaram obter um EEG diagnóstico, mas não conseguiram fazê-lo em todos os casos e utilizaram a freqüência de convulsões (presumivelmente relatada pela família) como a linha de base novamente qual a eficácia a ser comparada. A total liberdade de convulsões para toda a população foi relatada como 42% durante uma duração média de tratamento de 44 semanas (intervalo, 12-96 semanas). Outros 24% conseguiram uma redução de 80-99% das convulsões. A população do estudo foi então segregada naqueles com petit mal puro (piknolepsia); petit mal misto, que incluía pequenos movimentos motores; e petit mal combinado com outros tipos de convulsões, especificamente grand mal. Foi relatado que 61% do grupo da piknolepsia tinha controle completo, enquanto aqueles com petit mal misto e/ou convulsões psicomotoras tinham taxas de controle completo na faixa de 21-40%. De interesse, a combinação de ataques de petit mal puro e grand mal teve uma taxa livre de ataques de 59%. Isso demonstra a importância da especificação precisa dos tipos de convulsões em relação aos resultados dos ensaios do DEA.

Em paralelo com o reconhecimento dos tipos de convulsões múltiplas associadas à epilepsia de ausência foi a apreciação do papel do EEG no seu diagnóstico. A questão da duração das explosões de ondas de pico necessárias para se ter um correlato clínico foi respondida por Holmes et al. (7) em um estudo que demonstrou que 80% dos indivíduos tinham tempos de reação retardados a 0,5 segundos após uma alta. Além disso, foi demonstrado que as crises comprovadas por EEG eram comumente perdidas apenas pela observação clínica (8,9).

ESM foi a medicação primária para crianças com crises de ausência até 1974, quando o relativamente novo DEA, ácido valpróico, foi relatado ter resultado em 100% de controle das crises em 12 dos 17 indivíduos que tiveram crises caracterizadas por ausências com ou sem automatismos e que tinham um EEG que revelou um padrão de onda de pico (10). Isto levou a uma série de relatórios comparando o ESM com o ácido valpróico (VPA) (11-13). Em 1982 Callaghan et al. (11) descreveram um estudo no qual pacientes com epilepsia típica de ausência (definição precisa não foi fornecida), sem outros tipos de convulsões, e com um EEG de onda de 3-Hz foram randomizados de forma prospectiva para receber qualquer uma das drogas. Catorze pacientes foram designados para cada grupo, todos com exceção de cinco, com 6 horas de registro de EEG antes do tratamento e a cada 6 meses após o início do tratamento. As doses de medicação foram tituladas de acordo com os relatos de recidiva de convulsões pelas famílias. O controle completo foi definido por nenhum relato de convulsões e nenhuma evidência de convulsões no vídeo EEG durante um período de 6 meses, embora não tenham sido fornecidos detalhes sobre a ocorrência de quaisquer descargas epilépticas. Os efeitos adversos incluíram pancreatite e obesidade em um paciente, cada um associado com PAV e sonolência em um paciente com ESM. O controle completo foi alcançado em oito pacientes com MEV e em seis com PAV. Embora os números fossem pequenos, este estudo demonstrou a equivalência relativa dos dois medicamentos em uma população homogênea de crianças com uso tanto de medidas clínicas quanto de EEG. De notar que a taxa de ausência de convulsões não foi 100%, conforme descrito por Adie (3).

Nos anos 90, uma série de relatos (14-16) indicou que a lamotrigina (LTG) também foi um agente eficaz no tratamento de epilepsia de ausência. Este novo DEA teve os benefícios de um baixo perfil de efeitos adversos e eficácia contra as convulsões tônico-clônicas generalizadas que às vezes acompanham a EAC. Um ensaio randomizado, aberto, comparando o LTG com o VPA (17). A população do estudo incluiu crianças de 3 a 13 anos de idade com desenvolvimento normal e que foram recém-diagnosticadas com crises típicas de ausência que estavam correlacionadas com ondas de pico generalizadas que ocorriam dentro da faixa de frequência de 2,5 a 4 Hz, ocorrendo espontaneamente ou induzidas por hiperventilação. Um total de 38 crianças foram aleatorizadas para ambos os grupos, e as doses de medicamentos foram aumentadas até que efeitos adversos fossem notados ou doses máximas de miligrama por quilograma de cada um fossem alcançadas. O resultado foi medido pelo relato de recorrência de convulsões e presença de ausências presentes no vídeo EEG. Embora proporções aproximadamente iguais dos grupos APV e GTE tenham estado livres de convulsões a 1 ano (68,4% e 52,6%, respectivamente), os autores notam o efeito retardado do GTE, pois as porcentagens de controle das convulsões foram de 63,1% e 36,8% para APV e GTE, respectivamente, a 3 meses, em parte refletindo a titulação lenta necessária da lamotrigina. Efeitos adversos foram notados em aproximadamente 10% do grupo com PAV e em 32% no grupo com LTG; nenhum causou retirada do estudo.

Embora os DEA adicionais, incluindo gabapentina (18), levetiracetam (19), zonisamida (20), topiramato (21) e stiripentol (22) tenham sido relatados em estudos não controlados para ter eficácia contra convulsões por ausência de convulsões, ESM, PAV e LTG continuaram sendo as opções de tratamento mais comumente consideradas para EAC. Como, então, tomar uma decisão informada sobre qual medicação é ideal para nossos pacientes? As diretrizes de tratamento baseadas em evidências da Liga Internacional Contra a Epilepsia (23), usando critérios definidos de qualidade de evidência e recomendações, indicaram que ESM, VPA e LTG poderiam ser usados como terapia de primeira linha para epilepsia de ausência na infância, porque não havia dados firmes para determinar qual deles era o medicamento de escolha. Os painéis de consenso de especialistas chegaram a recomendações ligeiramente diferentes, sendo o ESM (24) selecionado pelos epileptologistas americanos como o primeiro DEA para EAC, enquanto os colegas europeus preferem o PAV (25). Revisões acadêmicas recentes apresentam o estado atual da situação. Primeiro consideraram ensaios clínicos aleatórios do tratamento de crises típicas de ausência (26) e concluíram que não encontraram “nenhuma evidência confiável para informar a prática clínica”. O desenho de outros estudos deve ser pragmático e comparar um medicamento com outro”. O segundo artigo (27) considerou todos os medicamentos disponíveis para epilepsia de ausência e concluiu que eles “acharam que uma comparação direta de medicamentos é um desafio devido a diferentes populações de estudo, diferentes desenhos de estudo e ao número relativamente pequeno de pacientes incluídos nos estudos e relatos de caso”. Comentaram ainda que a seleção do DEA deve ser informada por perfis de efeitos adversos e que, na ausência de evidências de alta qualidade, “ESM, VPA e LTG são eficazes no tratamento de convulsões por ausência”

É neste contexto que este estudo de Glauser et al. (1) deve ser considerado. Um total de 453 crianças foram recrutadas em 32 locais nos Estados Unidos. Foram utilizados critérios rigorosos de inclusão e exclusão (descritos em detalhes), incluindo: um diagnóstico de CAE utilizando os critérios da Liga Internacional Contra Epilepsia, descargas síncronas bilaterais de ondas síncronas (2,7-5 Hz) que ocorreram em um fundo normal, e o registro de pelo menos uma convulsão eletroclínica com duração de 3 segundos ou mais em um EEG de vídeo de 1 hora. Critérios adicionais relacionados com o tamanho do corpo e a química do soro normal. Os pacientes foram atribuídos aleatoriamente aos grupos ESM, VPA e LTG em números aproximadamente iguais. Investigadores, pacientes e profissionais de saúde foram cegos para a medicação em estudo. A avaliação neuropsicológica realizada no máximo 7 dias após o início da medicação em estudo incluiu o Teste de Desempenho Contínuo de Connors (CCPT), avaliação neuropsicológica padronizada em múltiplos domínios, comportamento e qualidade de vida. A dose de cada medicação foi aumentada empiricamente com base na ocorrência de convulsões e na ausência de efeitos adversos. As doses máximas foram baseadas no peso corporal (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Os critérios claramente definidos para o fracasso do tratamento incluíram: convulsões clínicas e/ou eletrográficas nas semanas 16 ou 20, uma ou mais convulsões tônico-clónicas generalizadas, e toxicidade química múltipla (por exemplo, trombocitopenia) e clínica (por exemplo, pancreatite). As medidas de desfecho primário (ausência de falhas no tratamento) às 16 semanas para cada DEA foram as seguintes: ESM, 53%; VPA, 58%; e LTG, 29%. Assim, o ESM e o VPA não foram significativamente diferentes, e ambos foram superiores ao LTG. A medida do resultado secundário (disfunção atencional) revelou que o MEV estava mais comumente associado a problemas atencionais medidos pelo CCPT quando comparado ao MEV a taxas de 49% e 33%, respectivamente. Este é um estudo exemplar em relação ao seu desenho prospectivo, duplo-cego e randomizado; critérios rigorosos para inclusão/excluição de sujeitos; utilização do EEG para determinar a liberdade de convulsões; e critérios claramente definidos para falha no tratamento. O estudo é talvez único no uso da eficácia do DEA (controle de convulsões e toxicidade neuropsicológica) como meio para determinar a terapia ótima.

As principais deficiências deste estudo foram descritas em revisões recentes (28, 29) e incluem o seguinte: curta duração do estudo (20 semanas), incerteza quanto à significância clínica da mudança no índice CCPT, e a alta titulação da dose de PAV requerida, se clinicamente tolerável. Essas preocupações são importantes e, espera-se, serão tratadas através de um acompanhamento de longo prazo da coorte do estudo. Além disso, podemos também aprender sobre os preditores clínicos e eletrofisiológicos da continuação da ausência e do surgimento de convulsões tônico-clônicas generalizadas. O soro foi coletado para determinar as concentrações de DEA, então talvez biomarcadores genômicos de eficácia, efeitos adversos e desfecho a longo prazo também estarão disponíveis.