Abstract

Sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) era anteriormente conhecido como histiocitoma fibroso maligno (MFH). Este sarcoma ocorre preferencialmente nas extremidades e no espaço retroperitoneal; a UPS/MFH pulmonar primária é rara. Relatamos uma mulher de 52 anos de idade encaminhada ao nosso hospital com dispnéia e tosse grave. A tomografia computadorizada de tórax (TC) revelou massa pulmonar no lobo superior esquerdo e derrame pleural. A citologia do derrame não mostrou malignidade; entretanto, o tumor aumentou rapidamente em tamanho e os sintomas respiratórios da paciente pioraram. O tumor ocupava quase todo o lobo superior esquerdo e envolvia o pericárdio adjacente. Foi submetida a lobectomia superior esquerda com ressecção e reconstrução do pericárdio. A patologia pós-operatória da peça ressecada mostrou sarcoma pulmonar indiferenciado, pT4N0M1a estágio IV A, e as análises genéticas revelaram a mutação v-Ki-ras2 do sarcoma viral oncogene homólogo de Kirsten de rato (KRAS). A dispnéia do paciente recidivou 1 mês de pós-operatório e a TC mostrou derrame pleural acentuado. Uma tomografia de emissão de 18F-fluorodeoxiglicose pós emissão de 18F demonstrou acúmulo difuso anormal de 18F-fluorodeoxiglicose na cavidade pleural esquerda. Iniciamos cinco ciclos de quimioterapia com doxorubicina e ifosfamida, e o paciente tem estado bem sem recidivas por 24 meses após tratamento multidisciplinar com cirurgia seguida de quimioterapia sistêmica combinada. Tratamos nosso paciente com sucesso com UPS/MFH pulmonar primária utilizando uma abordagem multidisciplinar, embora este sarcoma tenha um prognóstico ruim e seja insensível tanto à quimioterapia quanto à radioterapia.

© 2020 O(s) autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basiléia

Introdução

Sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) era anteriormente conhecido como histiocitoma fibroso maligno (MFH), que foi relatado pela primeira vez por O’Brien et al. em 1964 . MFH não se encaixava em nenhuma das categorias de sarcoma reconhecidas até o final da década de 1980; entretanto, MFH tornou-se posteriormente a maior categoria de sarcoma. Em 2013, a MFH foi desclassificada como uma entidade de diagnóstico formal e renomeada “sarcoma pleomórfico indiferenciado” pela Organização Mundial da Saúde. UPS/MFH ocorre nas extremidades em 16% e retroperitoneu em 68% dos pacientes . A UPS/MFH pulmonar primária é incomum e altamente maligna, e não há estratégias de tratamento ideais ou consensuais. Nós experimentamos um paciente com UPS pulmonar primária que alcançou resposta completa a longo prazo com cirurgia seguida de quimioterapia. Também realizamos seqüenciamento de DNA de próxima geração do tecido da UPS/MFH desta paciente.

Apresentação do caso

Uma mulher de 52 anos foi encaminhada ao nosso hospital por causa de dispnéia e tosse grave. A tomografia computadorizada de tórax em sua primeira consulta revelou massa pulmonar no lobo superior esquerdo com derrame pleural (Fig. 1a). A citologia do derrame não mostrou malignidade; entretanto, apenas 1 mês após sua visita, o tumor havia aumentado rapidamente de tamanho (Fig. 1b) e seus sintomas respiratórios haviam piorado. Naquele momento, o tumor ocupava quase todo o lobo superior esquerdo e envolvia o pericárdio adjacente. Foi submetida a lobectomia superior esquerda com ressecção e reconstrução do pericárdio. Confirmamos a disseminação pleural localizada durante a cirurgia, o que foi comprovadamente patológico. A peça ressecada mediu 15 cm (tamanho máximo), e a patologia pós-operatória da peça mostrou uma proliferação difusa de células atípicas em forma de fuso misturado e circular, altamente atípicas, dispostas em um padrão de crescimento storiformes característico (Fig. 2a). A coloração imunohistoquímica revelou células tumorais positivas para vimentina (Fig. 2b) e negativas para marcadores epiteliais. De acordo com esses achados, ela foi diagnosticada com UPS, pT4N0M1a estágio IV A. Análises genéticas por sequenciamento de DNA de próxima geração revelaram uma mutação positiva do sarcoma v-Ki-ras2 Kirsten viral oncogene homólogo de rato (KRAS) (G12D) no códon 12; a expressão do ligando de morte programado 1 (PD-L1) foi inferior a 1%. Um mês de pós-operatório, a tomografia computadorizada repetida revelou derrame pleural acentuado, e a paciente voltou a apresentar dispnéia. A tomografia de emissão de 18F-fluorodeoxiglicose no pós-operatório demonstrou acúmulo anormal e difuso de 18F-fluorodeoxiglicose na cavidade pleural esquerda (Fig. 1c). Iniciamos cinco ciclos de quimioterapia com doxorubicina e ifosfamida, que induziram mielossupressão de grau 3 e neutropenia febril, como eventos adversos. O paciente tem estado bem sem recidiva há 24 meses após tratamento multidisciplinar com cirurgia seguida de quimioterapia combinada sistêmica (Fig. 1d).

Discussão

UPS/MFH é um sarcoma agressivo de partes moles originário de células mesenquimais. A UPS/MFH é responsável por 5-10% dos sarcomas em adultos com mais de 40 anos de idade; entretanto, o sarcoma é responsável por apenas 0,04-0,2% dos tumores pulmonares. Os sintomas da UPS/MFH pulmonar primária são dor torácica, dispnéia, tosse, hemoptise e perda de peso. Nosso paciente também sofreu de dispnéia e tosse grave. Histologicamente, os tumores são compostos por um arranjo storiform de células altamente pleomórficas e em forma de fuso. A UPS/MFH não mostra nenhum achado imunohistoquímico específico que permita uma subclassificação mais específica, e as células mancham positivamente apenas para a vimentina, na maioria dos pacientes, como no nosso paciente. Qorbani et al. relataram uma breve revisão da literatura sobre a UPS/MFH pulmonar primária de 85 pacientes que tinham sido relatados na literatura inglesa desde 1979. Acrescentamos dois relatos e nosso paciente a este relato anterior. 54 dos 88 pacientes incluíram os dados completos de idade, sexo, localização do tumor, tamanho do tumor, tratamentos, estado linfonodal, tempo de sobrevida e prognóstico. Em seguida, resumimos e analisamos os dados da UPS/MFH pulmonar primária de 54 pacientes. As características destes pacientes são mostradas na Tabela 1. As probabilidades de sobrevivência foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier. Um valor de p de <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi realizada com SPSS versão 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA). 33 dos 54 pacientes eram do sexo masculino e 21 do feminino. A idade dos pacientes variou de 12 a 86 anos, com média de idade de 56,1 anos. As localizações do tumor eram do lado direito em 28 pacientes, do lado esquerdo em 25 pacientes, e de ambos os lados em um paciente. O tamanho do tumor variou de 1,7 a 25 cm, com tamanho médio de 7,3 cm. As metástases linfonodais foram positivas em 12 pacientes e negativas em 42 pacientes. 48 dos 54 pacientes receberam qualquer tratamento cirúrgico, incluindo lobectomia em 35 pacientes, pneumonectomia em 8 pacientes, e outras ressecções em 5 pacientes. As taxas de sobrevida global a 2 anos, 5 anos e 10 anos foram 46,4, 40,2 e 34,5%, respectivamente (Fig. 3a). As taxas de sobrevida global em 5 anos no grupo sem metastático linfonodal e no grupo linfonodal foram de 48,7 e 16,7%, respectivamente, com diferença significativa (p = 0,006) (Fig. 3b). De acordo com esses dados, o estado nodal pode contribuir para o prognóstico da UPS/MFH pulmonar primária, bem como do câncer de pulmão. O tratamento eficaz para UPS/MFH é a ressecção completa e o procedimento cirúrgico apropriado é a lobectomia.

Poucos relatos avaliaram a eficácia da quimioterapia, incluindo quimioterapia combinada com ciclofosfamida, vincristina, adriamicina e dacarbazina . Edmonson et al. relataram que a quimioterapia combinada usando doxorubicina e ifosfamida melhorou a taxa de resposta e a sobrevida livre de progressão. No entanto, não foi estabelecido consenso quanto ao tratamento padrão para a UPS/MFH pulmonar primária. Embora a quimioterapia para a UPS/MFH geralmente não seja uma modalidade de tratamento promissora, nosso paciente obteve resposta completa a longo prazo, de acordo com o relatório de Edmonson. Este caso é encorajador em relação aos pacientes com UPS/MFH; entretanto, continuaremos a acompanhar nosso paciente, de perto. O tratamento com doxorubicina e ifosfamida pode ser mais provável de causar mielossupressão do que apenas com doxorubicina, e nosso paciente sofreu mielossupressão de grau 3 e subsequente neutropenia febril. Os médicos devem coletar e avaliar dados que descrevem tanto a eficácia quanto os eventos adversos do tratamento multidisciplinar para esta entidade rara.

No câncer de pulmão de células não pequenas, grandes avanços foram feitos no tratamento com o advento dos inibidores de immune-checkpoint como o nivolumab (anticorpo anti-morte celular 1), pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1), durvalumab (anticorpo anti-PD-L1), atezolizumab (anticorpo anti-PD-L1), e ipilimumab (antígeno linfocitário T anti-citotóxico 4). Em doentes com sarcomas avançados de osso e tecido mole, o pembrolizumabe mostrou uma actividade promissora no ensaio SARC028 . Neste estudo, as respostas ao pembrolizumabe foram vistas mesmo na ausência de expressão de PD-L1; entretanto, os autores afirmaram que o papel da expressão de PD-L1 no sarcoma de partes moles permanece pouco claro. Com base neste estudo, um novo estudo da fase II está agora em andamento, avaliando o anticorpo monocomponente anti-PD-1 e a combinação do antígeno linfocitário T anti-citotóxico 4 (CTLA-4) e a terapia anti-PD-1 para UPS/MFH e lipossarcoma dediferenciado cirurgicamente ressecáveis. Esperamos que estas imunoterapias sejam modalidades de tratamento promissoras para UPS/MFH num futuro próximo; no entanto, um biomarcador específico é necessário para prever a eficácia e o prognóstico dos inibidores do ponto de verificação imunológico neste raro sarcoma.

UPS/MFH é relatado como tendo mutações genéticas, que são responsáveis pela formação e progressão da UPS/MFH pulmonar primária. Li et al. relataram que a freqüência de mutação do gene do complexo esclerótico tuberoso 2 foi de 15,64%, e este gene ativa a via do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Li et al. relataram um caso de mutação simultânea do KRAS e da mutação do fosfatidilinositol 3-quinase p110 subunidade alfa (PIK3CA). Serrano et al. também relataram que as vias RAS/mitogen activada proteína cinase (RAS/MAPK) e fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/mTOR foram activadas na maioria dos pacientes com UPS/MFH. KRAS é um proto-oncogene localizado a 12p12.1, e um gene frequentemente alterado, com mutações ocorrendo em 17-25% de todos os cancros . A ativação constitutiva das vias de sinalização do fator de crescimento é responsável pela manutenção da agressividade e do fenótipo tumoral, e entre as vias, as vias RAS/MAPK e PI3K/mTOR comumente conduzem estímulos oncogênicos em sarcomas de tecidos moles . Serrano et al. relataram que o RAS/MAPK foi ativado na maioria dos pacientes com UPS, e que esta via contribuiu para o comportamento agressivo do UPS/MFH. Considerando esses achados, a condição médica de nosso paciente foi terrível, tanto antes quanto após a cirurgia. A investigação clínica de novos agentes visando a via RAS/MAPK na UPS/MFH, bem como em outras enfermidades malignas, é urgentemente necessária.

Conclusões

Nosso paciente com UPS/MFH pulmonar primária obteve resposta completa a longo prazo após tratamento multidisciplinar, embora este sarcoma carregue um prognóstico ruim e seja insensível tanto à quimioterapia quanto à radioterapia.

Avalores

Os autores agradecem ao Sr. Takashi Sato, Sra. Miho Sagawa, e Sra. Michie Kojimahara do Departamento de Patologia, Centro Médico Aizu, Universidade Médica de Fukushima, pelo seu excelente trabalho técnico e apoio, e à Dra. Jane Charbonneau, DVM, do Grupo Edanz (www.edanzediting.com/ac) pela edição de um rascunho do manuscrito.

Declaração de Ética

A necessidade de aprovação ética foi dispensada para este relato de caso. O consentimento escrito foi obtido do paciente para submeter-se aos procedimentos descritos neste relato. O consentimento por escrito foi obtido do paciente para a publicação deste relato de caso e das imagens anexas.

Declaração de Divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Funding Sources

Esta pesquisa não recebeu nenhum subsídio específico de agências financiadoras dos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.

Contribuições dos autores

M.H. coletou e reuniu os dados e redigiu o artigo. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y., e H.H. ajudaram na coleta de dados. H.S. ajudou a redigir o artigo e finalmente aprovou o artigo. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Keung EZ, Lazar AJ, Torres KE, Wang WL, Cormier JN, Ashleigh Guadagnolo B, et al. Estudo da Fase II do bloqueio do ponto de verificação neoadjuvante em pacientes com sarcoma pleomórfico indiferenciado ressecável cirurgicamente e lipossarcoma desdiferenciado. Câncer de BMC. 2018;18(1):913.

Li X, Liu R, Shi T, Dong S, Ren F, Yang F, et al. Histiocitoma fibroso maligno pulmonar primário: relato de caso e revisão da literatura. J Thorac Dis. 2017;9(8):E702–8.

Crossref (DOI)

Serrano C, Romagosa C, Hernández-Losa J, Simonetti S, Valverde C, Moliné T, et al. A hiperactivação da via RAS/MAPK determina mau prognóstico em sarcomas pleomórficos indiferenciados. Câncer. 2016;122(1):99–107.

Recursos Externos

• Crossref (DOI)

Dodd RD, Mito JK, Eward WC, Chitalia R, Sachdeva M, Ma Y, et al. A eliminação NF1 gera múltiplos subtipos de sarcoma de tecidos moles que respondem à inibição MEK. Mol Cancer Ther. 2013;12(9):1906–17.

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