Wayans, o nono de dez irmãos, nasceu em Nova Iorque, Nova Iorque, o filho de Elvira Alethia (Green), uma dona de casa e assistente social, e Howell Stouten Wayans, um gerente de supermercado. Sua família já foi Testemunha de Jeová. Wayans cresceu na Fulton Houses, no bairro de Chelsea, em Manhattan, e formou-se em 1989 na Bayard Rustin High School for the Humanities.

On Fox’s In Living Color, ele começou como DJ SW-1 e mais tarde se tornou um artista de destaque, trabalhando com os irmãos Dwayne, Keenen (o criador do show), Damon, Marlon e a irmã Kim.

Entre Marlon, Shawn Wayans criou e estrelou na sitcom The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) e escreveu, produziu e estrelou o longa Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), no qual Keenen também atuou. Wayans foi convidado em episódios de MacGyver and Hangin’ com o Sr. Cooper e deu a voz de Toof para a série de animação infantil Waynehead (baseada nas experiências reais de infância do irmão Damon).

Após um período de apoio no drama de gangues New Blood (1999) a fortuna dos Wayans aumentou dramaticamente quando ele co-estrelou com seu irmão Marlon em um filme de sucesso dirigido pelo irmão mais velho Keenen: Scary Movie (1999-2000), uma sátira cômica (que ele também co-escreveu) sobre a tendência então recorrente de filmes de terror como Scream.

Wayans interpretou o aparentemente fechado Ray Wilkins, um papel que ele repreendeu para a sequência igualmente popular de 2001 Scary Movie 2. Até hoje, Wayans não teve nenhum envolvimento com sequelas subsequentes.

Ele manteve a equipe familiar intacta quando ele e Marlon estrelaram a comédia dirigida por Keenen White Chicks (2004), interpretando um par de agentes do FBI forçados a se disfarçar de herdeiras brancas louras mimadas. Shawn também recebeu uma parte dos créditos da história e do roteiro do filme. Wayans se juntou a Marlon e Keenen mais uma vez para a comédia Little Man de 2006, na qual Wayans atuou, co-escreveu e co-produziu.