Abstract
Estudamos 123 pacientes com tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNSTs) entre 1979 e 2002. Entretanto, 90 ocorreram esporadicamente enquanto 33 estavam associados com neurofibromatose tipo 1 (NF1). A sobrevivência foi calculada usando curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier e utilizamos o modelo de risco proporcional de Cox para identificar fatores prognósticos independentes. Sobrevida de 5 anos para 110 pacientes não-metastáticos foi de 54%; (33% NF1 e 63% esporádicos ). O estágio tumoral e o local foram indicadores prognósticos significativos após análise univariada. Após análise multivariada, entretanto, apenas NF1 () e volume tumoral superior a 200 m () permaneceram como preditores independentes de mau prognóstico. Recomendamos que NF1 seja considerado durante o estadiamento MPNST. Como a taxa de sobrevida no grupo NF dependia do volume tumoral, o rastreamento de rotina destes pacientes com FDG PET e/ou RM pode ser justificado, assim estadiando e controlando-os na primeira oportunidade possível.
1. Introdução
Tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNSTs) são sarcomas agressivos, localmente invasivos de partes moles, apresentando-se tipicamente como um tumor de crescimento rápido e doloroso. Estes tumores representam até 10% de todos os sarcomas de tecido mole e estão associados a um mau prognóstico, a menos que uma ampla excisão do tumor seja feita antes da invasão local ou da ocorrência de metástases distantes. A incidência de MPNSTs esporádicas é baixa, com risco de 0,001% ao longo da vida, mas em associação com a neurofibromatose tipo 1 (NF1), onde estes tumores muitas vezes são decorrentes da transformação maligna de um plexiformneurofibroma, a incidência é muito maior. Evans et al. estimam que o risco de desenvolvimento deMPNSTs ao longo da vida na população de pacientes com NF1 seja de até 13%. Vários estudos compararam tumores associados a NF1 e insporádicos de sobrevida, mas o noconsenso foi alcançado sobre se o NF1 é ou não um fator prognóstico independente ruim.
Ourstudio teve como objetivo determinar fatores importantes para o resultado em uma grande população de pacientes com MPNSTs de dois centros do Reino Unido para cirurgia de tumores de partes moles.
2. Pacientes e Métodos
Registros temáticos de 135 pacientes diagnosticados com MPNSTs tratados entre 1979 e 2002 em dois centros do Reino Unido foram revisados. Em 12 pacientes, não houve dados de acompanhamento suficientes e eles foram excluídos; deixando 123 pacientes que tiveram dados de acompanhamento de 6 meses a 21 anos e foram incluídos na análise.
Patientes com NF1 foram identificados pela presença de certas características baseadas nos critérios diagnósticos para NF1, incluindo featuress como manchas café com leite, nódulos de Lisch, neurofibromas múltiplos e histórico familiar apositivo. Uma declaração no prontuário médico do paciente de um diagnóstico de NF1 foi aceita como evidência suficiente para que aquele indivíduo fosse colocado no grupo NF1.
Histopatologistas que atendem o painel nacional de tumores musculoesqueléticos confirmaram o diagnóstico dasMPNSTs e usaram o sistema Trojani para classificar histologicamente os tumores. A data de diagnóstico tomada como sendo a data da primeira biópsia ou excisão da qual foi feito o diagnóstico histológico das MPNSTs.
Notas de operação e relatórios histológicos foram utilizados para determinar a extensão da cirurgia e as margens alcançadas. Para fins desta análise, a amputação ou ampla excisão foi considerada para dar uma folga adequada; a excisão marginal e o arrasto foram feitos para dar margens de folga inadequadas. As intenções de quimioterapia e radioterapia foram documentadas e o tamanho e volume do tumor foram calculados usando registros de ressonância magnética ou cirúrgica.
Survivaldata foi calculado usando curvas de Kaplan-Meier e a análise multivariada foi realizada usando o modelo de risco proporcional de Cox usando o pacote estatísticoSPSS 13.0. O efeito de cada variável foi comparado ao efeito do grupo como um todo.
3. Resultados
Dos 123 pacientes deste estudo com MPNSTs, 33 pacientes (27%) tinham NF1. Os pacientes com NF1 eram significativamente mais jovens no diagnóstico do que aqueles com tumores esporádicos com idade amediana de 26 anos, em comparação com 53 anos para as TPMNSTs esporádicas, . Houve também diferenças significativas na distribuição do local dos tumores entre os dois grupos com sobre-representação relativa de tumores de membros periféricos no grupo esporádico e tumores axiais no grupo NF1 (ver Figura 1). Não houve diferenças significativas nos volumes tumorais encontrados nos grupos NF1 e esporádicos .
A sobrevida média de 5 anos para todos os123 pacientes foi de 51% e foi significativamente pior para os pacientes com NF1 do que aqueles com MPNSTs esporádicas (32% versus 60%; ). 13 pacientes (11%) apresentavam doença do estágio IV da IUCC-TNM (metástases ao diagnóstico). A doença de estágio IV foi mais comum em pacientes com NF1 (15%) do que aqueles com tumores esporádicos(9%), mas a NF1 ainda estava associada a uma sobrevida de 5 anos significativamente pior se pacientes com doença de estágio IV fossem removidos da análise (33% versus 63%; )(ver Figura 2).
O efeito de outros fatores sobre a sobrevida no grupo de pacientes sem metástases ao diagnóstico foi investigado através da análise de Kaplan-Meier e está documentado na Tabela 1.
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Dois fatores permaneceram significantes na análise de regressão de Cox multivariada. Tumores com volume 200 ml tiveram prognóstico tão significativamente melhor (FC 0,355, IC 95% 0,15-0,82, ) do que tumores maiores, e tumores NF1 foram associados com significantemente pior prognóstico em comparação com aqueles ocorridos esporadicamente (FC 1,811, IC 95% 1,175-2,791, ).
Tratamento local incluiu cirurgia em 94% e radioterapia em 61%. A quimioterapia foi feita em 26%. 2/33(94%) do grupo NF1 e 5/90 (94%) do grupo não NF1 receberam cirurgia. 20/33 (65%) do grupo NF1 e 55/90 (61%) do grupo não NF1 receberam radioterapia. O tipo de tratamento não teve efeito significativo na sobrevida. Foram obtidas margens de excisão adequadas em uma proporção semelhante de NF1 e tumores esporádicos (31% versus 28%). A recidiva local ocorreu em 24 pacientes. Onde a cirurgia foi tentada, foram alcançadas margens cirúrgicas adequadas em 28% dos pacientes, dos quais 6% desenvolveram recidiva local. Nos restantes 72% dos pacientes em que a margem cirúrgica adequada não foi alcançada, a taxa de recidiva local foi de 30%. Esta diferença na recidiva local foi estatisticamente significativa pelo teste do qui-quadrado .
Apesar dos pacientes com recidiva local apresentarem uma tendência à sobrevida pior, esta não alcançou significância estatística. Uma tendência foi observada para pior sobrevida local livre de recorrência na NF1 (sobrevida em 5 anos70% versus 81% em tumores esporádicos), mas esta não alcançou significância estatística.
4. Discussão
Devido à relativa raridade das MPNSTs, houve poucos estudos de grande porte sobre sobre sobrevida e aqueles que relataram falta de consistência de sobrevida em 5 anos, com taxas de sobrevida na faixa de 39-85%. A nossa sobrevivência global de 51% está dentro desta faixa. Há uma falta similar de consenso sobre se a NF1 é ou não um indicador independente de mau prognóstico. Vários estudos relatam uma diferença significativa entre os dois grupos. Outros, incluindo este estudo, relatam um resultado mais pobre em pacientes com NF1 . Tem sido sugerido que pacientes com NF1 são mais propensos a apresentarem-se tardiamente com MPNSTs porque podem não ser asconcernados pelo aparecimento de novos inchaços como o resto da população. No nosso estudo, uma porcentagem maior de pacientes com NF1 apresentava uma doença metastática (15% versus 9%), mas mesmo com a exclusão desses casos da análise, nosso estudo dos 110 pacientes restantes demonstrou taxas de sobrevida de 5 anos em pacientes com NF1 apenas metade do que em pacientes com esporaditomas. O NF1 também foi um preditor independente da análise onmultivariada de mau prognóstico. Possíveis explicações para o pior prognóstico observado em pacientes com NF1 incluem diferenças no perfil genético dos tumores que surgem nestes 2 grupos, que podem afetar o potencial agressivo. Outros tipos de cânceres, como cânceres de mama e ovários, também mostraram pior prognóstico em casos familiares em comparação com aqueles ocorridos esporadicamente .
Relatos de que pacientes com NF1 têm um risco estimado de desenvolver MPNSTs acima de 10%, inconjunção com nossos achados de sobrevida significativamente pior em NF1, sublinham o risco representado por esses tumores, e o perigo de complacência sobre novos episódios de dor ou inchaço nesses indivíduos.
Este relato demonstra claramente que pacientes com NF1 são diagnosticados com malignidade numa idade significativamente mais jovem do que naqueles com tumores esporádicos e é consistente com outros estudos. Isto reflete a natureza do NF1 como traço familiarneoplásico que predispõe a tumores benignos e malignos. O NF1gene foi identificado em 1987 e funciona como um gene supressor de tumores. Outros traços neoplásicos familiares também apresentam alterações dependentes da idade em uma idade mais jovem do que na população geral .
Em análise univariada, o volume, estágio e local do tumor também foram encontrados como preditores significativos de sobrevivência. O volume tumoral foi o único outro fator que, juntamente com a NF1, permaneceu significativo na análise onmultivariada. O gradiente histológico não se correlacionou com a sobrevida; entretanto, o resultado pode ter sido desviado para pequenos números (15/129) de tumores de baixo grau. Dados publicados recentemente por Hagel et al. apoiam os achados de que o grupo NF1 é mais jovem, tem tumores mais localizados axialmente e tem um prognóstico pior. Curiosamente, eles apresentaram evidências de que a histopatologia dos tumores associados ao NF1 difere do tipo esporádico. Isto pode explicar porque não vimos uma correlação entre o grau histológico e a sobrevivência. Teipostulou-se que e se um novo sistema de classificação incluísse NF1 como um prognosticador independente, então talvez o grau e a sobrevivência se correlacionassem.
Não havia diferença observável entre tumores nos grupos esporádicos e NF1. Independente da biologia, um tumor de pequeno volume oferece um melhor prognóstico devido à maior chance de se alcançar margens de cesárea mais amplas.
Verificamos que os tumores que afetam a porção periférica do membro superior estavam associados com a melhor sobrevivência em univariações. Curiosamente, os tumores localizados no plexo lombossacral também pareciam ter prognóstico desfavorável. Como este grupo representa apenas 11% do total, no entanto, este achado deve ser interpretado com cautela. Os tumores periféricos dos membros inferiores foram os que apresentaram maior proporção de tumores do grupo NF1 (32%) e formaram a maioria (58%) dos tumores de grande volume. Esses fatores de mau prognóstico no nosso grupo de tumores de membros inferiores fazem com que as diferenças univariadas de sobrevivência local específico desapareçam na análise multivariada. Outros estudos revelaram que os tumores periféricos, mais do que os de localização central, apresentam taxas de sobrevivência mais elevadas. É provável que isto resulte do facto destes tumores serem mais susceptíveis de ressecção com margens largas ou porque são detectados mais cedo.
Recentemente, os centros especializados têm usado a tomografia por emissão de pósitrons para detectar a absorção de 18F-fluorodeoxiglicose (FDG PET) nestes tumores. Fisher et al. mostraram que o FDGPET é uma ferramenta útil na monitorização de pacientes clinicamente estáveis com neurofibromasplexiforme NF1, uma vez que podia prever quais eram os que tinham maior probabilidade de crescer rapidamente. Brenner et al. também descobriram que em pacientes com NF1 com MPNSTs, maiores subidas durante o FDG PET foram associadas com sobrevida significativamente pior, enquanto a classificação histopatológica do tumor não previu resultado.
O tratamento definitivo para MPNSTs envolve a remoção cirúrgica do tumor. O tratamento orneoadjuvante adjuvante é cada vez mais considerado, mas não tem sido demonstrado para melhorar a sobrevida de forma consistente. Apenas cinco pacientes não receberam alguma forma de tratamento cirúrgico.
Está bem documentado que estes tumores podem estender distâncias consideráveis ao longo dos nervos e se houver suspeita, uma secção congelada deve ser realizada nos limites proximal e distal da ressecção do nervo para assegurar margens claras. A margem cirúrgica adequada foi obtida em 31 dos 118 pacientes (26%) e apenas 6% desses pacientes desenvolveram recidiva local do tumor, em contraste com 30% dos pacientes em que as margens de depuração foram consideradas inadequadas. Quando a recorrência local ocorreu, isto foi associado a um resultado pior, mas a tendência não teve significado reactisticamente significativo. Outros estudos relatam que o insucesso no controle local do tumor tem uma associação importante com o insucesso do tratamento e mau resultado .
Ainda paciente com MPNST em associação com NF1 deve ser cuidadosamente estadiada antes do tratamento e deve ser gerenciada por uma equipe amultidisciplinar familiarizada tanto com sarcomas de partes moles quanto com NF1. Nestes pacientes que foram tratados com intenção curativa e tiveram uma ressecção marginal, as taxas de recidiva permaneceram baixas 3/32. Portanto, recomendamos que a vigilância pós-operatória permaneça de acordo com as atuais linhas de sarcomagüidos NICE e declaração de conferência NF1 .
Concluímos que, como a NF1 é um indicador independente de mau prognóstico nas MPNSTs, recomendamos que isto seja levado em consideração durante o estadiamento do tumor. Pode ser necessário ter sistemas de estadiamento separados para os tumores associados à NF1 e forsporádicos para refletir isso. Como a taxa de sobrevida no grupo da FNF dependia do volume do tumor, o rastreio de rotina destes pacientes com FDG PET e/ou RM pode ser justificado, assim, o estadiamento e controle dos mesmos na primeira oportunidade possível.