Introdução

Em 2007, uma força tarefa conjunta do American College of Cardiology (ACC), da American Heart Association (AHA), da European Society of Cardiology e da World Heart Federation propôs a Definição Universal de Infarto do Miocárdio (IM), que foi um documento de consenso de especialistas categorizando o IM em cinco subtipos (1). A Terceira Definição Universal lançada em 2012, foi uma atualização do documento de 2007 e apoiou a classificação do subtipo de IM de acordo com a Definição Universal de 2007 (2). A IM tipo 1 é causada por um evento coronário aterotrombótico agudo após a ruptura da placa bacteriana. A IM tipo 2 é uma entidade onde uma condição diferente da doença arterial coronária (DAC) contribui para um desequilíbrio crítico entre a oferta de oxigênio (como hipoxemia, anemia ou hipotensão) e a demanda (como taquicardia, taquiarritmias ou hipertensão). Na prática clínica pode ser difícil distinguir a IC do tipo 2 de outras condições não isquêmicas, como a cardiomiopatia de Takotsubo e a miocardite (3). Esta dificuldade resultou em variação significativa na prevalência de IM tipo 2 entre os estudos, variando de 1,6% a 29,6% (4-7). Embora as recomendações de tratamento baseadas em evidências sejam estabelecidas para a IM tipo 1, há uma falta de recomendações semelhantes para a IM tipo 2. Estudos recentes mostraram que, em comparação ao IM tipo 1, estratégias não invasivas são mais frequentemente seguidas no IM tipo 2 e esses pacientes também recebem menos medicamentos cardioprotetores (8,9). Enquanto alguns estudos mostraram que a IM do tipo 2 está associada a taxas de mortalidade mais elevadas (10), outros mostraram mortalidade comparável à IM do tipo 1 após ajuste multivariado (11). Embora existam estudos isolados comparando resultados entre o IM tipo 1 e o IM tipo 2, uma meta-análise desses estudos fornecerá informações úteis.

Métodos

Critérios de elegibilidade e extração de dados

Todos os estudos observacionais até 30 de junho de 2016 que compararam sintomas, características basais, intervenções e resultados de mortalidade entre o IM tipo 1 e o IM tipo 2 foram identificados através de uma pesquisa nas bases de dados do PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e MEDLINE usando os termos de busca “Infarto do miocárdio tipo 1”, “versus”, “Infarto do miocárdio tipo 2”, e “Ischemia por Demanda” (5,8,9,11-16). Também pesquisamos os anais das principais conferências cardiovasculares, bibliografias de ensaios originais, meta-análises e artigos de revisão. Foram incluídos estudos que preencheram os seguintes critérios:

• Comparação de pacientes com IM tipo 1 versus IM tipo 2.
• Dados para variáveis de resultados de interesse.

Estudos que não compararam IM tipo 1 e IM tipo 2, revisões, estudos duplicados, artigos em língua não inglesa, relatos de casos e artigos que não avaliaram resultados foram excluídos. A meta-análise foi realizada de acordo com as recomendações da Cochrane Collaboration e Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) statement (17-19).

Dois autores (S.G. e S.V.) extraíram independentemente os dados de estudos observacionais usando protocolo padronizado e os desacordos foram resolvidos por discussões com os outros autores. Os principais desfechos de interesse foram a mortalidade hospitalar, 30 dias e um ano, bem como a taxa de eventos cardíacos adversos maiores (EAC) em 30 dias. Também foram comparados os sintomas presentes, os achados do eletrocardiograma, as intervenções e as comorbidades em coortes agrupadas de pacientes do tipo -1 e tipo -2 IM. Comparamos as variáveis de desfecho quando pelo menos dois estudos as relataram. A estratégia e algoritmo de busca são mostrados na Figura 1.

Figura 1 diagrama de fluxo do PRISMA mostrando a estratégia de busca.

Os autores acima (S.G. e S.V.) conduziram independentemente a avaliação da qualidade dos estudos incluídos. Os desacordos foram resolvidos por discussão ou consenso. A qualidade metodológica foi avaliada utilizando o formulário Newcastle-Ottawa (20), que foi um instrumento válido destinado a avaliar a qualidade dos estudos de coorte. O formulário de Newcastle-Ottawa atribui um máximo de quatro pontos para seleção, dois pontos para comparabilidade e três pontos para exposição ou resultado. Os resultados do formulário de Newcastle-Ottawa foram considerados como estudos de alta qualidade e de 5-6 como de qualidade moderada (20). As pontuações dos estudos incluídos estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1 escala de Newcastle-Ottawa (NOS) para avaliar a qualidade dos estudos observacionais
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Análise estatística

Datas de estudo, desenho, tamanho da amostra, critérios de inclusão/exclusão, resultados e comorbidades em ambos os grupos foram extraídos de todos os estudos (Tabelas 2,3). A meta-análise dos resultados foi realizada usando Revman versão 5.3 (Cochrane, Oxford, UK). As taxas de risco combinadas de efeitos aleatórios (RRs) foram calculadas usando o método DerSimonian e Laird. A heterogeneidade foi definida como a proporção da variação total observada entre ensaios devido a diferenças entre eles e não a erros de amostragem, e foi avaliada usando os valores Q estatísticos de Cochrane e I^2 (21). Um valor de I^2 de <25% foi considerado baixo, enquanto I^2 >75% foi considerado alto. O viés de publicação é visualmente avaliado por gráfico de funil para mortalidade hospitalar (Figura 2).

Tabela 2 Características dos estudos incluídos
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Tabela 3 Características básicas dos estudos incluídos
Tabela completa

Figura 2 Gráfico de funil para o desfecho “em mortalidade hospitalar”.

Características dos estudos incluídos

ACS, síndrome coronariana aguda; IM, infarto do miocárdio; LBBB, bloqueio de ramo esquerdo; RWMA, anormalidades de movimento de parede regional; cTnI, troponina I cardíaca; ICP, intervenção coronariana percutânea; revascularização do miocárdio, revascularização do miocárdio.

Características básicas dos estudos incluídos

IMC, infarto do miocárdio; ICP, intervenção coronariana percutânea; revascularização do miocárdio, revascularização do miocárdio; DRC, doença renal crônica; AVC, acidente vascular cerebral; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; ICC, insuficiência cardíaca congestiva.

Plotagem de funil para o desfecho “em mortalidade hospitalar”.

Resultados

População estudada

Um total de 1.012 artigos foram identificados na pesquisa bibliográfica, dos quais 16 foram recuperados e revisados. Um total de 9 publicações foram identificadas para inclusão (Figura 1). Os resultados foram abstraídos e meta-analisados se relatados por um mínimo de dois estudos.

Características do paciente e apresentação

Os estudos selecionados renderam um total de 25.872 pacientes para a meta-análise. A coorte final para a IM tipo 2 consistiu de 2683 pacientes (10%). Em comparação ao tipo 1 IM, os pacientes do tipo 2 IM eram mais velhos (idade média de 74 anos para o tipo 2 vs. 69,82 anos para o tipo 1) e mais propensos a serem do sexo feminino (46% vs. 32,75%, respectivamente). Mais pacientes com IM tipo 2 apresentaram sintomas atípicos de dispnéia (25% para o tipo 2 vs. 2,4% para o tipo 1) e arritmia, e foram mais frequentemente diagnosticados com IM não-elevação do tipo 2 (NSTEMI) (70,0% para o tipo 2 vs. 44,1% para o tipo 1). A coorte de IM tipo 2 continha mais pacientes diabéticos do que a coorte de IM tipo 1 (29,18% vs. 25,61% respectivamente). A prevalência de doença renal crônica foi significativamente maior em pacientes com IC tipo 2 (35% vs. 13,2%). O grupo tipo 2 IM também teve uma maior incidência de hipertensão em comparação com o tipo 1 IM (60,46% vs. 52%). Entretanto, o tabagismo foi mais prevalente em pacientes com tipo 1 (54,46%) comparado ao tipo 2 MI (43,7%). Histórias de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e IM anterior foram mais comuns no tipo 2 IM em comparação ao tipo 1 IM (21% vs. 10% para ICC) e (36,7% vs. 30% para IM anterior). Pacientes com IM tipo 2 tiveram uma incidência global maior de doença cardiovascular e outras comorbidades, particularmente doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e AVC.

Causas de IM tipo 2

O gatilho mais comum associado à IM tipo 2 foi o estresse operatório (20%), seguido por sepse (19%), arritmia (18,63%), insuficiência cardíaca (15%), e anemia (12%). A arritmia associada mais comum foi a taquiarritmia, especialmente a fibrilação atrial. Na maioria dos pacientes, mais de um gatilho foi identificado.

Administração hospitalar

Patientes com IM tipo 2 foram menos frequentemente encaminhados para angiografia primária ou não-primária. Nos pacientes que foram submetidos à angiografia coronária, 13,7% tiveram uma intervenção percutânea na coorte de IM tipo 2, em comparação com 64% no tipo 1. Esses pacientes também tiveram risco aumentado de complicações durante a ICP e foram enviados para cirurgia de revascularização miocárdica (RM) de urgência.

Desfecho intra e extra-hospitalar

Em quase todos os estudos, a mortalidade foi relatada como um desfecho significativo, juntamente com a taxa de MACE (evento cardíaco adverso maior), que é um composto de morte, reinfarto, AVC ou revascularização urgente. Três estudos relataram mortalidade em 30 dias, cinco estudos relataram mortalidade intra-hospitalar e quatro estudos relataram mortalidade em um ano. Dois estudos relataram MACEs de 30 dias. As taxas de mortalidade intra-hospitalar e de 30 dias foram quase três vezes maiores em pacientes com IM do tipo 2 em comparação com a IM do tipo 1. A taxa de mortalidade de um ano foi significativamente maior para o tipo 2 MI: 27% desses pacientes morreram ao final de um ano em comparação com 13% dos pacientes do tipo 1 (P<0,00001) (Figura 5). As EACs de 30 dias, incluindo morte, re-MI, AVC ou revascularização urgente foram significativamente maiores em pacientes com tipo 2 em comparação com o tipo 1 MI (20% vs. 9%, P<0,0001) (Figura 6). Dado o grande tamanho da amostra do estudo “Baron et al.” e possivelmente contribuindo para a heterogeneidade, ele foi excluído e a análise de um ano de mortalidade repetida. Os resultados ainda foram consistentes com maior mortalidade no tipo 2 MI (RR =0,41, IC 95%, 0,36-0,47, P<0,00001).

Figura 3 Lote florestal para o resultado “Mortalidade intra-hospitalar”: Índices de risco resumidos, intervalos de confiança de 95%.

Figura 4 Lote florestal para o desfecho “Mortalidade em 30 dias”: Índices de risco sumários, intervalos de confiança de 95%.

Figura 5 Lote florestal para o resultado “Mortalidade de um ano”: Índices de risco sumários, intervalos de confiança de 95%.

Figura 6 Lote florestal para o resultado “MACE de 30 dias”: Rácios de risco sumários, intervalos de confiança de 95%. MACE: grandes eventos cardíacos adversos.

Discussão

A literatura médica contém muitos argumentos sobre o diagnóstico e implicações do IM tipo 2 e a terminologia ainda é motivo de debate entre muitos clínicos em todo o mundo. A medida da troponina cardíaca tem sido um teste atraente para detectar se um paciente teve um IM; entretanto, o uso generalizado da angiografia coronária tem mostrado que muitos pacientes com troponina elevada não têm evidência de ruptura da placa ou erosão da íntima com formação de trombos sobrejacentes nos vasos coronarianos. A Terceira Definição Universal do Consenso da IM define a IM tipo 2 como uma condição em que um desequilíbrio oferta-demanda leva a lesão miocárdica com necrose que não é causada por síndrome coronariana aguda, incluindo arritmias, dissecção da aorta, doença valvar aórtica grave, cardiomiopatia hipertrófica, choque, insuficiência respiratória, anemia grave, hipertensão arterial com ou sem hipertrofia ventricular esquerda, espasmo coronário, embolia coronária ou vasculite, ou disfunção endotelial coronária sem DAC (22). Embora estudos múltiplos tenham mostrado aumento da mortalidade com a IM tipo 2, a clareza nas diretrizes de conduta ainda não está estabelecida. A incidência real da IM tipo 2 é desconhecida em parte devido aos critérios diagnósticos vagos que levam à relutância do médico em aplicá-los na prática clínica, resultando em dificuldade na realização de estudos prospectivos, e no atual sistema de codificação do CDI que não reconhece a IM tipo 2.

Os resultados da meta-análise atual com dados derivados de estudos observacionais demonstram o seguinte para a IM do tipo 2: (I) as taxas de mortalidade a curto e médio prazo são três vezes maiores do que para a IM do tipo 1; (II) os pacientes tendem a ser mais velhos, são mais freqüentemente do sexo feminino e têm maior prevalência de comorbidades cardíacas e não cardíacas; (III) apresenta mais freqüentemente sintomas atípicos e IAMN; e (IV) as intervenções coronarianas percutâneas são realizadas com menor freqüência em pacientes com IM do tipo 2 em comparação com aqueles com IM do tipo 1.

Em nossa meta-análise as características basais foram notavelmente diferentes na coorte da IM do tipo 2, em comparação com a IM do tipo 1. Os pacientes com IM do tipo 2 eram consideravelmente mais velhos e eram mais frequentemente do sexo feminino. Eles também tinham uma maior prevalência dos tradicionais fatores de risco coronariano de diabetes melito, hipertensão, hiperlipidemia e outras comorbidades, incluindo DPOC, doença vascular periférica, doença renal crônica. O tabagismo, entretanto, foi mais prevalente nos pacientes com IC tipo 1. A associação das comorbidades observadas em nosso estudo é comparável àquela observada em um estudo de Gupta et al., no qual variáveis clínicas semelhantes de idade avançada, mau estado funcional e insuficiência renal foram associadas à IM tipo 2 durante o período pós-operatório (23).

Nosso estudo constatou que o estresse operatório foi o gatilho mais comum da IM tipo 2. Foi seguido por sepse, taquiarritmia, especialmente fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e anemia. Este é um achado novo, diferente daquele encontrado por Javed et al. e Haddad et al. onde a sepse foi o gatilho mais comum. A elevação da troponina I pode ocorrer após cirurgia não-cardíaca em pacientes sem DAC (24). Em um estudo de Gualandro et al. (25), quase 50% dos pacientes com síndrome coronariana aguda pós-operatória não apresentavam evidência de ruptura da placa bacteriana. Em outro estudo de Sametz et al. (26), alterações catecolamínicas perioperatórias e estado hipercoagulável estavam presentes. Em uma série de casos recente, 10 dos 17 pacientes com sepse e IM tipo 2 não apresentavam doença arterial coronariana (27). Este resultado suporta a hipótese de que outros mecanismos desempenham um papel na lesão miocárdica observada. Os marcadores inflamatórios marcadores de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-1 (IL-1), que são liberados na doença aguda, são conhecidos por causar depressão miocárdica e podem explicar a liberação de troponina (28). Os mediadores inflamatórios provavelmente aumentam a permeabilidade da monocamada endotelial às macromoléculas, resultando em vazamento de troponina e contribuindo para a disfunção microvascular.

PCIs são menos frequentemente utilizadas em pacientes com IM tipo 2. Possíveis razões para isso poderiam ser o tempo utilizado para o tratamento de mecanismos desencadeantes subjacentes, como sepse, ampla variação nas práticas clínicas devido à falta de diretrizes, uma abordagem conservadora por parte dos médicos devido a múltiplas comorbidades coexistentes, ou a presença de potenciais contra-indicações à anticoagulação. Como os pacientes com IM tipo 2 têm escore de risco cardiovascular elevado, é necessário reconhecer o subgrupo de pacientes como aqueles com IM no pós-operatório em que estratégias terapêuticas invasivas poderiam ser implementadas (29-32).

Mortalidade hospitalar e em 30 dias foram três vezes maiores em pacientes com IM tipo 2 em comparação com o tipo 1 na presente meta-análise. A taxa de mortalidade em 30 dias de 17,6% foi ligeiramente maior do que a relatada por Devereaux et al.; esta variação pode ser devida ao fato de que apenas pacientes com IM perioperatória foram incluídos no último estudo. A mortalidade de um ano também foi significativamente maior nos pacientes com IM tipo 2, concebivelmente porque esses pacientes são mais doentes e apresentam maior comorbidade.

Um estudo recente avaliou a concordância entre as IM tipo 1 e tipo 2 de acordo com a Definição Universal do sistema de classificação da IM e codificação do CID-9 para o diagnóstico da IM e descobriu que as IM codificadas pelo CID-9 representavam apenas uma pequena porcentagem de IM arbitrada, principalmente devido à falta de codificação para a IM tipo 2 (33). Da mesma forma, Lofthus et al. compararam retrospectivamente cada encontro internado com um diagnóstico primário final de IM aguda em dois hospitais durante um ano, e julgaram cada encontro de acordo com a Definição Universal de IM. Eles descobriram que quase 25% dos encontros de pacientes com um diagnóstico primário codificado de IM aguda não tinham IM tipo 1. Essas observações dão suporte à necessidade de critérios diagnósticos claros, e diretrizes de gerenciamento para a IM tipo 2. Como a OMS endossa o sistema de codificação do CDI como a ferramenta diagnóstica padrão para epidemiologia, gerenciamento de saúde e propósitos clínicos, a inclusão da IM tipo 2 no sistema de codificação do CDI-10 é necessária (34). Tanto a ACC quanto a AHA solicitaram códigos CID-10-CM (Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas de Saúde Relacionados, 10ª revisão, Modificação Clínica) para subtipos específicos de IM para globalizar o perfil clínico da IM, especificamente para o CID-2 (35). A adição do IM tipo 2 em códigos futuros de CDI permitiria pesquisas focadas em epidemiologia, gerenciamento e resultados usando as bases de dados disponíveis.

Nosso estudo tinha várias limitações. Os estudos incluídos eram estudos observacionais, e a correspondência de propensão estava disponível apenas em alguns poucos deles. Havia também um número variável de pacientes em cada grupo entre os diferentes estudos. Não foram incluídos pacientes fora das unidades de tratamento coronariano, o que poderia ter afetado as taxas de mortalidade. O número limitado de pacientes com IM tipo 2 também limita o poder deste estudo, e as estratégias de tratamento para pacientes com IM tipo 2 ficaram a critério dos médicos, o que poderia ser uma fonte de viés de seleção.

Conclusões

A IM tipo 2 é uma entidade freqüente e, comparada à IM tipo 1, é mais comum em mulheres, indivíduos mais velhos e em pacientes com comorbidades múltiplas. Também tende a resultar em uma maior taxa de mortalidade. Estratégias de tratamento invasivas são menos frequentemente utilizadas para a IM do tipo 2, e a estes pacientes é frequentemente negada a terapia médica guiada. Dada a complexidade dos pacientes com IM e a insuficiência de dados sobre a IM tipo 2, a inclusão da IM tipo 2 nos códigos da CID-10 é justificada a fim de permitir pesquisas focadas na sua epidemiologia, gerenciamento e resultados.

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

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