Studii comparative cu antibiotice
Antibioticele sunt în mod clar utile în exacerbările moderate până la severe ale BPOC. Cu toate acestea, rămâne o controversă considerabilă în ceea ce privește alegerea antibioticelor, în special pentru tratamentul empiric inițial al exacerbărilor . Cele mai multe exacerbări din zilele noastre sunt tratate fără a se obține o bacteriologie a sputei și, având în vedere tendința de a se recurge la antibioterapie de scurtă durată, această alegere empirică inițială devine adesea singura alegere făcută în privința antibioticelor în cazul exacerbărilor. Rezultatele studiilor de comparare a antibioticelor ar trebui să ghideze recomandările pentru antibioticele empirice adecvate în cazul exacerbărilor. Cu toate acestea, deși literatura de specialitate abundă în astfel de studii, în marea majoritate, alegerea antibioticelor nu pare să afecteze rezultatul clinic. Cu toate acestea, se observă diferențe în ceea ce privește ratele de eradicare bacteriologică între antibiotice, cu o disociere între rezultatele clinice și cele bacteriologice . Aceste rezultate sunt contrare așteptărilor conform cărora antibioticele cu o mai bună eficacitate antimicrobiană in vitro și in vivo și cu caracteristici farmacodinamice și farmacocinetice mai bune ar trebui să prezinte rezultate clinice superioare. O examinare mai atentă a designului de studiu al acestor studii relevă mai multe deficiențe care oferă explicații potențiale pentru acest paradox (tabelul 53.5) . Multe dintre aceste deficiențe sunt legate de faptul că aceste studii sunt efectuate pentru aprobarea de reglementare a medicamentelor, prin urmare sunt concepute pentru a demonstra noninferioritatea mai degrabă decât diferențele dintre cele două antibiotice. În fața acestui volum mare de date care demonstrează echivalența clinică, nu este surprinzător faptul că mai multe ghiduri nu fac diferențe între antibiotice pentru tratamentul exacerbărilor.
Tabel 53.5. Limitări ale studiilor publicate privind antibioticele controlate cu placebo în exacerbările acute ale BPOC.
| Limitare a designului studiului | Consecințe potențiale |
|---|---|
| Număr mic de subiecți | Eroare de tip 2 |
| Subiecți cu BPOC ușoară sau fără BPOC subiacentă incluși | Eficacitate globală percepută diminuată a antibioticelor |
| Exacerbări nebacteriene incluse | Eroare de tip 2 eroare |
| Punctele finale comparate la 3 săptămâni de la debut | –
Rezolvarea spontană atenuează diferențele dintre brațe – Inrelevant din punct de vedere clinic, deoarece cele mai multe deciziile cu privire la eficacitatea antibioticelor se iau mai devreme |
| Viteza de rezolvare nu a fost măsurată | Nu a fost evaluat un criteriu de evaluare relevant din punct de vedere clinic |
| Fără o durată lungă determen lung de urmărire.up | Timp până la următoarea exacerbare neevaluat |
| Rezistență antibiotică la agenți cu eficacitate antimicrobiană limitată in vitro | Diminuarea eficacității globale percepute a antibioticelor |
| Penetrarea slabă a antibioticelor utilizate în țesuturile respiratorii | Diminuarea eficacității globale percepute a antibioticelor |
| Terapia concomitentă necontrolată | Biasare nedetectată în utilizarea terapiei concomitente |
Reprodus cu permisiunea din Ref. .
Majoritatea studiilor de comparare a antibioticelor sunt subdimensionate pentru a detecta diferențele dintre antibiotice. Cu toate acestea, din cauza cerințelor de reglementare, aceste studii sunt efectuate într-o manieră foarte asemănătoare și pe populații de pacienți similare. Acest lucru face ca aceste studii să se preteze foarte bine la o abordare meta-analitică. Dimopoulos et al. au utilizat o astfel de abordare pentru a determina dacă există vreo diferență în ceea ce privește rezultatele clinice între antibioticele de primă linie (amoxicilină, ampicilină, pivampicilină, trimetoprim/sulfametoxazol și doxiciclină) și antibioticele de a doua linie (amoxicilină/clavulanat, macrolide, cefalosporine de generația a doua sau a treia și fluorochinolone) în tratamentul exacerbărilor bronșitei cronice . Aceștia au identificat 12 studii controlate randomizate care au înrolat 2261 de pacienți, 10 dintre aceste studii au inclus penicilinele ca antibiotic de primă linie. A fost inclus doar un singur studiu fiecare cu trimetoprim/sulfametoxazol și doxiciclină. La pacienții evaluabili din punct de vedere clinic, antibioticele de primă linie au fost doar pe jumătate la fel de eficiente ca antibioticele de a doua linie, cu un odds ratio pentru succesul tratamentului clinic de 0,51 (IC 95%, 0,34-0,75). Acest rezultat a fost consecvent în mai multe analize de sensibilitate, cu excepția studiilor publicate înainte de 1991, unde nu s-a observat diferența dintre antibioticele de linia întâi și cele de linia a doua. Nu a existat nicio diferență între antibioticele de linia întâi și cele de linia a doua în ceea ce privește efectele adverse.
Această metaanaliză oferă dovezi suplimentare că alegerea antibioticelor face o diferență în tratamentul exacerbărilor. Succesul similar al tratamentului pentru antibioticele de prima și a doua linie în studiile efectuate înainte de 1991, dar nu și după 1991, sugerează că apariția rezistenței la agenții patogeni bacterieni cauzali (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) este responsabilă pentru rezultatele acestei metaanalize. Din cauza numărului limitat de studii în care antibioticele de primă linie nu au fost penicilinele, rezultatele acestei meta-analize se aplică în principal penicilinelor. Pe baza acestei meta-analize, recomandările de a utiliza amoxicilina și ampicilina în tratamentul exacerbărilor nu pot fi susținute.
Acești cercetători au realizat, de asemenea, o meta-analiză similară în care au comparat antibioticele de linia a doua, macrolidele, fluorochinolonele și amoxicilina/clavulanat într-un mod similar . În această analiză a 19 studii controlate randomizate care înrolaseră 7405 pacienți, nu au fost găsite diferențe între acești agenți în ceea ce privește succesul clinic al tratamentului definit în mod convențional.
În plus față de aceste meta-analize, adăugiri binevenite la literatura de specialitate privind tratamentul antibiotic al exacerbărilor sunt două studii recente de comparare a antibioticelor care au fost concepute ca studii de superioritate. Acestea au măsurat, de asemenea, unii indicatori finali neconvenționali, dar relevanți din punct de vedere clinic. Studiul GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), un studiu dublu-orb, randomizat, a comparat o fluorochinolonă, gemifloxacina, cu o macrolidă, claritromicina . Evaluările de sfârșit de tratament și de rezultat pe termen lung au fost efectuate la intervalele de timp convenționale de 10-14 zile și 28 de zile. Aceste evaluări, în conformitate cu majoritatea studiilor de comparare a antibioticelor, nu au demonstrat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în cele două brațe, cu rate de succes clinic de 85,4 % și 84,6 % pentru gemifloxacină și, respectiv, claritromicină. De asemenea, în concordanță cu studii similare, succesul bacteriologic, măsurat ca eradicare și prezumție de eradicare, a fost semnificativ mai mare cu gemifloxacina (86,7%) în comparație cu claritromicina (73,1%).
Pacienții cu un rezultat clinic de succes la 28 de zile au fost înrolați într-o perioadă de urmărire pentru un total de 26 de săptămâni de observație. În această perioadă de timp, rezultatele primare au fost rata exacerbărilor repetate, spitalizările pentru afecțiuni respiratorii și măsurile calității vieții legate de sănătate. O rată semnificativ mai mică de exacerbări repetate a fost observată cu gemifloxacina, 71% dintre pacienți rămânând fără exacerbări la 26 de săptămâni, comparativ cu 58,5% în brațul cu claritromicină. Reducerea riscului relativ de recurență a exacerbărilor a fost de 30%. Rata de spitalizare pentru afecțiuni ale tractului respirator în cele 26 de săptămâni a fost, de asemenea, mai mică la pacienții tratați cu gemifloxacină decât la cei tratați cu claritromicină (2,3% față de 6,3%, p=0,059) . Pacienții care au rămas fără recurență în perioada de 26 de săptămâni și-au recăpătat mai mult din calitatea vieții legate de sănătate decât cei care au avut o exacerbare recurentă . Acest studiu demonstrează în mod clar că rezultatele clinice convenționale pe termen mediu sunt nepotrivite pentru a măsura diferențele dintre antibiotice în cazul exacerbărilor. Dacă perioada de urmărire de 26 de săptămâni nu ar fi fost inclusă în studiul GLOBE, diferențele semnificative între cele două brațe de tratament în ceea ce privește rezultatele relevante din punct de vedere clinic ale recurenței exacerbărilor și ale spitalizării legate de afecțiuni respiratorii nu ar fi fost observate.
Studiul MOSAIC este un alt studiu recent de referință privind compararea antibioticelor în exacerbările BPOC. Pacienții din acest studiu au fost randomizați la o fluorochinolonă, moxifloxacină sau la terapia standard (care putea fi una dintre următoarele: amoxicilină, cefuroximă sau claritromicină) . Mai multe caracteristici unice de proiectare ale acestui studiu sunt demne de remarcat, care se referă la observațiile făcute în acest studiu și stabilesc standardul pentru viitoarele studii de comparare a antibioticelor în această boală. Numărul de pacienți înrolați a fost mult mai mare decât în studiile anterioare, pentru a oferi o putere adecvată pentru a demonstra superioritatea. Pacienții au fost înrolați atunci când erau stabili, pentru a stabili un nivel de referință ca termen de comparație pentru a distinge în mod fiabil între ameliorare clinică (ameliorare suficientă încât să nu fie necesar un tratament antibiotic suplimentar) și vindecare clinică (ameliorarea simptomelor până la nivelul de referință) în urma tratamentului. O proporție substanțială de pacienți înrolați a avut unul sau mai mulți factori de risc care ar predispune la un rezultat slab, după cum se discută mai jos. Pacienții au fost urmăriți până la 9 luni de la randomizare pentru a furniza o estimare a recurenței exacerbării.
În conformitate cu studiile obișnuite de comparare a antibioticelor, moxifloxacina și tratamentul standard au fost echivalente (88% față de 83%) în ceea ce privește succesul clinic (rezoluție și ameliorare) la 7-10 zile de la încheierea tratamentului. Cu toate acestea, terapia cu moxifloxacină a fost asociată cu o rată de vindecare clinică superioară (definită ca rezolvare a simptomelor la nivelul inițial, mai degrabă decât o simplă ameliorare) față de terapia standard (71% față de 63%), precum și cu un răspuns bacteriologic superior (91,5% față de 81%). Au fost examinați mai mulți alți indicatori finali neconvenționali a priori. Tratamentul cu moxifloxacină a dus la un număr semnificativ mai mic de cursuri de antibioterapie suplimentară (8% față de 14%) și la un timp prelungit până la următoarea exacerbare (131 față de 104 zile) . Un criteriu final compozit de eșec clinic, necesitate de antibiotice suplimentare și reapariție a exacerbării a demonstrat o diferență clară între cele două brațe, moxifloxacina fiind superioară din punct de vedere statistic terapiei standard timp de până la 5 luni de urmărire. Ca și în cazul studiului GLOBE, dacă succesul clinic convențional ar fi fost măsurat doar în acest studiu, toate celelalte diferențe semnificative din cele două brațe nu ar fi fost descoperite.
Studiile GLOBE și MOSAIC demonstrează că superioritatea microbiologică in vitro, precum și proprietățile farmacocinetice/farmacodinamice îmbunătățite în tractul respirator ale fluorochinolonelor se traduc printr-o eficacitate mai mare in vivo în tratamentul exacerbării. Antibioticele pentru exacerbare au rezultate foarte similare în ceea ce privește punctul final standard de reglementare al succesului clinic la 7-14 zile de la încheierea tratamentului. Acest punct final standard nu numai că este lipsit de putere de discriminare, dar are și o relevanță clinică redusă. Majoritatea deciziilor cu privire la beneficiul antibioticelor în mediul clinic sunt luate în prima săptămână de tratament. Diferențele dintre antibiotice sunt perceptibile atunci când sunt luați în considerare indicatori finali relevanți din punct de vedere clinic, cum ar fi viteza de rezolvare, vindecarea clinică, nevoia de antimicrobiene suplimentare și timpul până la următoarea exacerbare .
.