Abstract

Utilizarea atenololului poate fi asociată cu întârzierea creșterii atunci când este administrat în sarcină, deși relația cu trimestrul de inițiere, durata tratamentului și utilizarea acestuia ca monoterapie este încă incertă. Pentru a compara rezultatele obstetricale și fetale între femeile care primesc atenolol (ca monoterapie) și alte medicamente antihipertensive în monoterapie și, de asemenea, pentru a investiga efectul duratei tratamentului asupra creșterii fetale, am realizat un studiu de cohortă retrospectiv de 312 sarcini la 223 de femei care au frecventat o clinică de hipertensiune antenatală. Atenololul (ca monoterapie) a fost administrat în 78 de sarcini (25,0%), alte tipuri de medicamente antihipertensive ca monoterapie au fost administrate în 53 de sarcini (17,0%), iar combinații multiple de medicamente au fost administrate în 90 de sarcini (28,8%). În 91 de sarcini (29,2%) nu s-a administrat niciun medicament antihipertensiv. S-a constatat că atenololul a fost asociat cu valori mai mici ale greutății la naștere și ale indicelui ponderal, cu o tendință spre o prevalență mai mare a nașterilor premature (<37 săptămâni) și a bebelușilor mici pentru vârsta gestațională, în comparație cu alte medicamente antihipertensive în monoterapie sau cu absența tratamentului. Efectul advers al atenololului a fost mai pronunțat la femeile care au primit medicamentul mai devreme în timpul sarcinii și care au continuat medicamentul pe o durată mai lungă. În concluzie, atenololul trebuie evitat în etapele timpurii ale sarcinii și administrat cu prudență în etapele ulterioare, deoarece este asociat cu întârzierea creșterii fetale, care este legată de durata tratamentului. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

Au fost studiate mai multe clase de medicamente antihipertensive în tratamentul tulburărilor hipertensive în sarcină, inclusiv blocantele β-adrenoceptorilor (cum ar fi propanolol,1-3 metoprolol,4,5 oxprenolol,6,7 pindolol,8 labetalol9-11 și atenolol,12,13 α-metildopa,7,9,14,15 blocantele canalelor de calciu,16,17 și hidralazina.10,18,19

Utilizarea tratamentului antihipertensiv în sarcină este considerată a preveni în primul rând un rezultat matern advers al hipertensiunii arteriale severe, cum ar fi hemoragia cerebrală. Cu toate acestea, există mai puține dovezi că rezultatul fetal în sarcinile hipertensive este afectat fără echivoc de tratament, deoarece studiile care au fost efectuate nu au fost suficient de mari. De fapt, există unele dovezi că tratamentul cu atenololol poate cauza retard de creștere intrauterină atunci când este administrat la începutul sarcinii.13 Într-un raport preliminar al unei populații de gravide cu tulburări hipertensive din centrul nostru, am arătat, de asemenea, că utilizarea atenololului la începutul sarcinii a fost asociată cu valori scăzute ale greutății la naștere și ale indicelui ponderal, în comparație cu femeile care nu au primit niciun tratament20 , dar nu am luat în considerare durata tratamentului sau regimurile medicamentoase multiple.

Obiectivul prezentului studiu a fost, în primul rând, studierea rezultatelor obstetricale și fetale în sarcinile complicate de tulburări hipertensive, între femeile care primesc atenololol (ca monoterapie), alți agenți antihipertensivi ca monoterapie sau regimuri multiple de medicamente antihipertensive; și, în al doilea rând, investigarea efectului duratei tratamentului cu atenololol asupra creșterii fetale.

Pacienți și metode

S-a efectuat un studiu de cohortă retrospectiv dintr-o bază de date computerizată a unei cohorte inițiale de 436 de sarcini la 318 femei care au frecventat Clinica de Hipertensiune Antenală de la City Hospital între 1980 și iunie 1997. Femeile însărcinate au fost direcționate către această clinică fie din cauza unei hipertensiuni cronice anterioare, a unei creșteri a tensiunii arteriale (TA) sau a preeclampsiei în timpul unei sarcini anterioare, fie din cauza unor valori ridicate ale TA în primele săptămâni de sarcină măsurate de medicul generalist sau de obstetrician. Toate femeile au beneficiat de aceeași calitate a supravegherii pe tot parcursul sarcinii, fiind urmărite în comun de un obstetrician și de un medic cu un interes în hipertensiune arterială. Informațiile privind datele demografice, măsurătorile TA, investigațiile biochimice, terapiile medicamentoase, complicațiile și rezultatul sarcinii au fost înregistrate în baza de date.

La măsurarea TA a fost urmat un protocol specific. Femeia a fost așezată într-o cameră liniștită, cu brațul sprijinit și s-a folosit o manșetă adecvată (în raport cu circumferința brațului). După 10 min de repaus, TA a fost măsurată cu un sfigmomanometru cu zero aleatoriu, în cel puțin două ocazii, pe o perioadă de cel puțin 3 min, în conformitate cu liniile directoare ale Societății Internaționale de Hipertensiune.21 Primul și al cincilea sunet Korotkoff au fost înregistrate pentru TA sistolică și diastolică (TAS și, respectiv, PPD). Clasificarea tulburărilor hipertensive a fost realizată în conformitate cu criteriile lui Davey și MacGillivray22 și aprobată de Societatea Internațională pentru Studiul Hipertensiunii în Sarcină (ISSHP) (tabelul 1). Tratamentul antihipertensiv a fost introdus, de obicei, dacă DBP depășea 100 mm Hg. Practica noastră era de a prescrie atenolol în cazul hipertensiunii cronice ușoare, dar după publicarea lucrării lui Butters et al13 , am revenit la utilizarea labetololului sau a metildopa. De atunci am întâlnit un număr suficient de pacienți cărora li s-au administrat aceste din urmă medicamente pentru a le compara cu cei cărora li s-a administrat atenolol.

Din cohorta inițială au fost excluse sarcinile normotensive și sarcinile la femeile cu diabet zaharat, boli renale, forme secundare de hipertensiune arterială sau cu durată de gestație mai mică de 20 de săptămâni. Analiza de față s-a bazat pe 312 sarcini de la 223 de femei, în care distribuția etnică a fost următoarea: 1) albi: 86 de femei cu 106 sarcini, 2) negri: 67 de femei cu 92 de sarcini; și 3) indo-asiatici: 70 de femei cu 114 sarcini. Datele analizate în prezentul studiu au inclus etnia, vârsta, indicele de masă corporală (IMC) inițial, istoricul medical anterior (inclusiv istoricul de avorturi spontane în sarcinile anterioare), durata tratamentului antihipertensiv, momentul inițierii tratamentului și valorile medii ale tensiunii arteriale la începutul, mijlocul și sfârșitul sarcinii. Măsurile de rezultat au inclus săptămânile de gestație, greutatea la naștere, lungimea la naștere, valoarea indicelui ponderal și proporțiile de cezariană de urgență, naștere prematură (<37 săptămâni), vârstă mică pentru gestație (SGA) și preeclampsie. Întârzierea de creștere intrauterină a fost evaluată prin normogramele de greutate pentru gestație recent actualizate (după corecția pentru sexul copilului),23 care au corectat standardele publicate anterior care au subestimat greutatea la naștere la copiii cu <32 săptămâni de gestație. Întârzierea în creștere a fost, de asemenea, evaluată prin calcularea indicelui ponderal (greutate (inkilograme)/lungime (inmetri)3×104), care este independent de vârsta gestațională și a fost propus ca o măsură mai bună a creșterii intrauterine decât percentilele de greutate la naștere.24

Variabilele continue sunt prezentate ca medie (deviație standard) și variabilele categorice ca procente. Variabilele continue au fost testate pentru normalitatea distribuției de frecvență. S-au constatat valori ridicate de skewness și kurtosis în distribuția de frecvență a indicelui ponderal și, prin urmare, s-a efectuat o transformare logaritmică pentru a permite utilizarea testelor parametrice. Testele statistice efectuate au inclus testul χ2, testul exact al lui Fisher, ANOVA și MANOVA (pentru covariate multiple). Datele au fost analizate pe un computer personal utilizând pachetul software STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK). O valoare P bilaterală de <.05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

Rezultate

Din cele 312 sarcini ale celor 223 de femei, au existat 80 (35,9%) sarcini complicate de hipertensiune gestațională, 19 (6,1%) sarcini complicate de preeclampsie la femei anterior normotensive, 179 (57.4%) sarcini la femei cu antecedente de hipertensiune cronică și, în sfârșit, 34 (10,9%) sarcini cu preeclampsie suprapusă peste hipertensiune cronică.

În 91 de sarcini (29,2%) nu s-au administrat medicamente antihipertensive (tabelul 2). Atenololul (în monoterapie) a fost administrat în 78 de sarcini (25,0%), alte medicamente antihipertensive în monoterapie au fost administrate în 53 de sarcini (grupul non-atenololol în monoterapie, 17,0%; labetalol în 22, α-metildopa în 14, blocante ale canalelor de calciu în 12, diuretice în 4 și oxprenolol în 1) și combinații multiple de medicamente antihipertensive (fie în același timp, fie în mod secvențial) în 90 de sarcini (28,8%). În acest din urmă grup, atenololul a fost inclus ca parte a unui regim multiplu în 63,3% (57 din 90 de femei).

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupuri în ceea ce privește vârsta, IMC inițial, obiceiul de a fuma, proporția de multigravide și istoricul de avorturi spontane anterioare (>1) la multigravide (tabelul 2). Durata medie a tratamentului medicamentos nu a fost diferită între grupul atenolol și grupurile de monoterapie fără atenololol, dar a fost semnificativ mai lungă în grupul cu tratament medicamentos multiplu (tabelul 2). A existat o proporție mai mare de paciente cu inițiere precoce (<20 săptămâni de gestație) a tratamentului în grupul de tratament multiplu și în grupul de monoterapie cu non-atenololol, în comparație cu grupul atenolol. Presiunea arterială medie nu a fost diferită între cele trei grupuri în stadiile timpurii (<20 săptămâni), medii (între 20 și 30 săptămâni) și târzii (>30 săptămâni) ale sarcinii.

Rezultate obstetricale și fetale

Femeile din grupul cu medicamente multiple au avut sarcini mai scurte, copii mai ușori și o proporție mai mare de nașteri premature (<37 săptămâni) (Tabelul 3). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește greutatea bebelușului, lungimea bebelușului și valorile log (indice ponderal) între grupul fără tratament și grupul cu monoterapie fără atenolol; cu toate acestea, acești parametri au fost semnificativ mai mici în grupul cu atenolol (tabelul 3). Diferența valorilor log (indice ponderal) între grupul atenolol, grupul de monoterapie fără atenololol și grupul fără tratament a rămas semnificativă, chiar și după corecția pentru covariate precum vârsta, fumatul, paritatea, rasa și durata tratamentului într-o analiză multivariată (MANOVA, P < .05).

Prevalența preeclampsiei și a nașterilor de copii morți nu au fost semnificativ diferite între grupe. A existat o proporție mai mare de nașteri timpurii (<37 săptămâni) și de copii SGA în grupul atenolol, în comparație cu grupul de monoterapie fără atenolol (tabelul 3).

Comparații în cadrul grupului atenololol

Rezultatele obstetricale și fetale în cadrul grupului atenolol, atunci când sunt luate în considerare în funcție de momentul inițierii tratamentului, adică sarcină timpurie (<20 săptămâni), sarcină medie (20-30 săptămâni) și sarcină târzie (>30 săptămâni) sunt rezumate în tabelul 4. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește durata gestației, prevalența preeclampsiei, a operației cezariene de urgență și a nașterii premature (<37 săptămâni) între cele trei grupuri. Femeile care au primit atenolol la începutul sarcinii (<20 săptămâni) au avut copii semnificativ mai ușori și mai mici, în comparație cu cele cărora li s-a administrat atenolol într-o etapă ulterioară a sarcinii (>30 săptămâni). A existat, de asemenea, o proporție semnificativ mai mare de bebeluși SGA în grupul cu debut precoce al tratamentului, iar toate cele trei nașteri de copii morți au avut loc în acest grup. Valorile medii ale log (indice ponderal) nu au fost semnificativ diferite între cele trei grupuri.

Discuție

Acest studiu raportează influența mai multor regimuri de medicamente antihipertensive asupra rezultatului în sarcinile complicate de tulburări hipertensive. Dintre grupurile de tratament, s-a constatat că atenololul a fost asociat cu valori mai mici ale greutății la naștere și ale indicelui ponderal; de asemenea, a existat o tendință spre o prevalență mai mare a nașterilor premature (<37 de săptămâni) și a bebelușilor SGA, în comparație cu alte medicamente antihipertensive în monoterapie sau cu absența tratamentului. Acest lucru este în concordanță cu literatura de specialitate anterioară privind utilizarea β-blocantelor în timpul sarcinii, care a fost un subiect de controversă de lungă durată. În modelele experimentale pe animale, de exemplu, s-a demonstrat că β1-blocantul relativ selectiv, metoprolol și β-blocantul neselectiv propanololol, afectează negativ circulația fetală după asfixia experimentală.25,26 La om, utilizarea β-blocantelor în sarcină a fost asociată cu creșterea tonusului muscular uterin, întârzierea creșterii intrauterine, blocarea răspunsului tahicardic la hipoxie, depresie respiratorie neonatală, bradicardie și hipoglicemie.9

Studiile clinice privind β-blocantele în sarcină au produs rezultate contradictorii cu diferiți agenți, ceea ce face dificilă generalizarea pentru întregul grup. De exemplu, atunci când labetalol plus spitalizare a fost comparat cu spitalizarea singură în tratamentul preeclampsiei, a existat o tendință de întârziere mai mare a creșterii în grupul labetalol.27 Acest din urmă efect nedorit nu a fost observat în alte două studii care au comparat labetalol cu metildopa28 și hidralazină.10 Într-un studiu mai recent cu labetalol față de placebo, prevalența nașterilor premature a fost redusă în grupul cu tratament activ.11 Cu toate acestea, în două studii randomizate cu metoprolol în tratamentul hipertensiunii arteriale în sarcină, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește greutatea la naștere între grupul cu tratament activ și cel cu placebo,4 dar metoprololul a fost, de fapt, asociat cu o supraviețuire fetală mai mare în comparație cu hidralazina.5 S-a constatat, de asemenea, că oxprenololul a fost superior6 sau egal7 cu metildopa în ceea ce privește greutatea la naștere, mai puține operații cezariene și îngrijiri neonatale mai puțin prelungite în comparație cu hidralazina.18

În schimb, un studiu efectuat pe 85 de femei cu hipertensiune gestațională a raportat că utilizarea atenololului a fost asociată cu o scădere a proteinuriei și a numărului de internări în spital.12 Într-un studiu ulterior, controlat cu placebo, realizat de aceiași cercetători13, utilizarea atenololului într-un stadiu mult mai precoce (media de 15,9 săptămâni de sarcină) la 15 femei gravide cu hipertensiune cronică, greutatea la naștere în grupul atenolol a fost semnificativ mai mică (2620 v 3530 g) și proporția de nou-născuți SGA a fost semnificativ mai mare, comparativ cu grupul placebo. Cercetătorii au concluzionat că atenololul a avut un efect advers asupra creșterii fetale, care ar putea fi legat de durata tratamentului medicamentos. În studiile privind viteza fluxului sanguin fetal cu ajutorul tehnicilor ecografice Doppler, s-a constatat o creștere a indicelui de pulsatilitate în aorta fetală și în artera ombilicală la 13 femei cărora li s-a administrat atenololol, deși nu s-au observat astfel de modificări în grupul de control format din 16 femei cărora li s-a administrat pindolol.8 Aceste constatări au fost explicate ca o creștere a rezistenței vasculare periferice în grupul atenolol, deși pindololul nu a produs acest lucru, probabil datorită activității sale simpatomimetice intrinseci. În cele din urmă, tratamentul cu atenololol în timpul sarcinii a fost asociat cu o scădere semnificativă și progresivă a concentrației de lactogen placentar uman, care este o măsură a funcției placentare.29 Acest din urmă studiu implică astfel faptul că atenololul poate exercita un efect advers atunci când este administrat la începutul sarcinii, poate prin afectarea funcției fiziologice placentare. În contrast cu efectul advers al utilizării timpurii a atenololului, studiile prospective cu propranololol, atenolol,12,30 oxprenolol,7 și metoprolol4 în hipertensiunea indusă de sarcină, care nu au reușit să arate nicio diferență în greutatea medie la naștere la mamele cărora li s-au administrat β-blocante, pot reflecta poate inițierea târzie a tratamentului antihipertensiv (de exemplu, la o medie de 33.8 săptămâni de gestație în studiul lui Rubin et al30), în comparație cu utilizarea atenololului la începutul sarcinii (înainte de 20 de săptămâni de gestație, ca în studiul lui Butters et al13 și Paran et al31).

De fapt, studiul de față demonstrează că efectul advers al atenololului (în ceea ce privește greutatea la naștere și copiii SGA) a părut să fie mai pronunțat la femeile care au primit medicamentul mai devreme în timpul sarcinii, deși nu s-a observat nicio diferență în valorile indicelui ponderal între începutul, mijlocul și sfârșitul sarcinii. Acest lucru este, în linii mari, în concordanță cu studiul realizat de Butters et al13 , în care s-a sugerat că atenololul în hipertensiunea esențială ușoară la începutul sarcinii are ca rezultat întârzierea creșterii, atunci când este evaluat prin greutatea la naștere. Cu toate acestea, normogramele privind greutatea la naștere în raport cu gestația ca măsură a întârzierii creșterii, care au fost utilizate în studiul de față, ar trebui aplicate la populațiile necaucaziene cu o anumită precauție, deoarece acestea se aplică în principal la copiii albi caucazieni. Aceeași prudență poate fi valabilă și pentru indicele ponderal.

Pentru că studiul de față a fost un studiu de cohortă retrospectiv al unor pacienți consecutivi neselectați și trimiși la un singur centru, acest lucru îl deschide la limitările legate de prejudecățile de trimitere și tratament. O altă limitare este aceea că un efect medicamentos ar putea fi confundat de orice schimbări în practica obstetricală generală care ar fi putut coincide cu publicarea lucrării lui Butters et al13, când s-a revenit la utilizarea labetololului și a metildopa. Cu toate acestea, am încercat să căutăm orice posibile distorsiuni în alocarea grupurilor care ar putea explica diferențele constatate între grupul atenolol, grupul de monoterapie cu alte medicamente sau grupul fără tratament. În afară de o proporție ușor mai mare de femei indo-asiatice în grupul atenolol, nu au fost găsite alte diferențe majore între grupuri. Diferențele de greutate la naștere, lungime la naștere și indice ponderal dintre atenololol și celelalte grupuri nu au putut fi explicate doar prin diferențele de etnie, mai ales că etnia a fost inclusă ca una dintre covariate în analiza multivariată.

În concluzie, s-a constatat că atenololul are un efect advers asupra creșterii fetale intrauterine în comparație cu alte monoterapii. De asemenea, acest efect a avut tendința de a fi mai pronunțat atunci când atenololul a fost administrat mai devreme în timpul sarcinii. Astfel, atunci când se ia în considerare tratamentul antihipertensiv în sarcină, atenololul trebuie evitat, mai ales că alți agenți antihipertensivi pot funcționa în mod adecvat în controlul tensiunii arteriale, cu un rezultat mai puțin advers. Momentul inițierii tratamentului cu β-blocante este, de asemenea, un aspect important de luat în considerare în cazul retardului de creștere intrauterină.

Le mulțumim lui D. Churchill și R. Condie, consultanți obstetricieni, pentru asistența lor în colectarea datelor și pentru sfaturile utile.