Ce este atrofia musculară spinală de tip 4?

Atrofia musculară spinală (AMS) este o afecțiune genetică care afectează nervii care controlează mișcarea mușchilor – neuronii motori.

Se numește „spinală” deoarece majoritatea neuronilor motori sunt localizați în măduva spinării. ‘Muscular’ se află în denumire deoarece afectează în primul rând mușchii care nu primesc semnale de la neuronii motori. ‘Atrofia’ este termenul medical pentru a spune că se degradează sau se micșorează, ceea ce se întâmplă în general cu mușchii atunci când nu sunt activi.

Există o mare variabilitate în ceea ce privește vârsta de debut, simptomele și rata de progresie a AMS și este adesea clasificată în tipurile de la unu la patru, pe baza etapelor fizice atinse. Vă rugăm să consultați documentul „Atrofia musculară spinală – o prezentare generală” pentru o scurtă descriere a diferitelor tipuri.

Adulții sunt de obicei diagnosticați cu AMS de tip 4 în al doilea sau al treilea deceniu de viață, de obicei după vârsta de 35 de ani, deși unii pot avea simptome încă de la vârsta de 18 ani. Acest tip de AMS este mult mai puțin frecvent decât tipurile unu-trei. Simptomele includ, de obicei, slăbiciune musculară ușoară, tremor și spasme. SMA de tip 4 este cunoscută și sub numele de atrofie musculară spinală cu debut la adulți.

SMA (toate tipurile) este o „tulburare rară” relativ comună aproximativ 1 din 6000 de copii născuți sunt afectați, iar aproximativ 1 din 40 de persoane sunt purtători genetici.

În această fișă informativă:
– Care sunt simptomele SMA tip 4?
– Care sunt cauzele SMA tip 4?
– Cum se diagnostichează SMA tip 4?
– La ce ne putem aștepta pentru viitor?
– Ce cercetări se fac?
– Sunt purtător al genei SMA – ce pot face?
– Informații suplimentare
– Glosar

Care sunt simptomele SMA tip 4?

Simptomele SMA de tip 4 includ:
– Slăbiciune ușoară și epuizare – de obicei sunt afectați doar mușchii apropiați de centrul corpului, cum ar fi brațele și picioarele
– Dureri musculare și simptome de suprasolicitare articulară
– Tremurături fine ale degetelor și mâinilor (spasme și tremurături)

Slăbiciunea progresează foarte treptat, afectând mai întâi coapsele și șoldurile și apoi brațele și umerii. Speranța de viață este normală, iar mușchii pentru înghițire și respirație sunt rareori afectați. Persoanele cu AMS de tip 4 pot merge cu un mers clătinat, dar numai un număr mic de pacienți necesită în cele din urmă asistență în scaun cu rotile. În ciuda unui model prestabilit de slăbiciune, fiecare persoană este diferită în măsura în care este afectată. AMS nu afectează inteligența.

Simptomele AMS de tip 4 sunt similare cu cele observate în cazul AMS de tip 3, dar slăbiciunea motorie este mai puțin severă. De asemenea, există adesea o mare suprapunere între diferitele tipuri de AMS. Puteți citi mai multe despre SMA tip 3 aici.

Există un tratament?

Din păcate, în prezent nu există un tratament specific pentru SMA. Cu toate acestea, cercetările pentru un tratament avansează într-un ritm rapid (vă rugăm să consultați mai jos) și există lucruri care pot fi făcute pentru a sprijini copiii și adulții cu această afecțiune și familiile lor, astfel încât să poată obține o calitate maximă a vieții.

O echipă multidisciplinară de profesioniști din domeniul sănătății va fi necesară pentru a gestiona simptomele SMA. Echipa poate include specialiști în neurologie, genetică, fizioterapie, terapie ocupațională și dietetică. Un coordonator de îngrijire poate fi disponibil pentru a vă ajuta să gestionați îngrijirea cu toți acești profesioniști.

Fizioterapie și terapie ocupațională
Un fizioterapeut poate prescrie exerciții de întindere pentru a ajuta la prevenirea scurtarea mușchilor (contractura) care poate limita mișcarea articulațiilor. Durerile, durerile și oboseala sunt frecvent raportate de persoanele cu AMS. Acest lucru se întâmplă deoarece unii mușchi compensează pentru ceilalți mușchi care au slăbit, ceea ce duce la suprasolicitare. Un fizioterapeut poate fi capabil să ajute la gestionarea acestui lucru.

Evaluările de fizioterapie și terapie ocupațională pot fi utile pentru a determina ajutoarele adecvate, echipamentele de adaptare și modificările la domiciliu/la locul de muncă pentru a permite persoanelor să își mențină independența, mobilitatea și să conserve energia. Prevenirea căderilor este, de asemenea, un obiectiv al fizioterapiei și al terapiei ocupaționale.

Se recomandă ca persoanele cu AMS de tip 4 să facă atâta activitate fizică cât este confortabil (fără a exagera) pentru a menține sănătatea și bunăstarea fizică și psihologică generală. Înotul sau hidroterapia pot fi, de asemenea, extrem de benefice, iar accesul la sporturi adaptate ar trebui, de asemenea, să fie analizat.

Sănătatea respiratorie și nutriția
În general, persoanele cu AMS tip 4 nu au probleme de respirație sau de înghițire. Cu toate acestea, dacă acest lucru reprezintă o preocupare, informațiile din fișa informativă SMA tip 3 pot fi utile.

Există o tendință ca persoanele cu slăbiciune musculară să devină supraponderale din cauza cerințelor energetice reduse, în timp ce apetitul rămâne normal. Prevenirea creșterii excesive în greutate este importantă, astfel încât să nu fie pusă o sarcină suplimentară pe mușchi. Un nutriționist/dietetician poate ajuta în acest sens.

Ce cauzează SMA de tip 4?

SMA este o afecțiune genetică cauzată de modificări ale unei gene numite „neuron motor de supraviețuire 1” (SMN1) care este localizată pe cromozomul numărul 5. Pentru ca un individ să aibă SMA, trebuie să moștenească două gene SMN1 modificate – una de la mamă și una de la tată). Acesta este ceea ce se numește un model de moștenire ‘autosomal recesiv’.

Părinții unui individ cu SMA poartă fiecare câte o copie a genei SMN1 alterate și sunt cunoscuți ca ‘purtători’, dar de obicei nu prezintă semne și simptome ale afecțiunii. Cealaltă copie „bună” a lor a genei SMN1 este suficientă pentru a menține neuronii motori sănătoși. Pentru ca părinții purtători să aibă un copil afectat de AMS, ambii părinți trebuie să transmită copilului lor gena SMN1 alterată. Dacă ambii părinți sunt purtători, probabilitatea ca un copil să moștenească afecțiunea este de 25 la sută, sau 1 la 4. Aproximativ 1 din 40 de persoane este purtător al genei modificate care cauzează AMS.

Schimbarea genei SMN1 (adesea numită mutație) implică, de obicei, lipsa întregii gene sau, ocazional, o parte din codul genei este modificat, astfel încât gena nu funcționează. Rolul genei SMN1 în organism este producerea unei proteine numite „Supraviețuirea neuronului motor” (SMN). Dacă această proteină nu este produsă în cantități suficiente, neuronii motori încep să moară. Neuronii motori sunt celule nervoase din măduva spinării care trimit fibre nervoase către mușchii din tot corpul și controlează mișcarea acestora.

Dar de ce unii oameni au tipuri mai puțin severe de AMS? Acest lucru se datorează în primul rând prezenței unei alte gene similare numită SMN2. Această genă produce mai multe versiuni diferite ale proteinei SMN; cu toate acestea, ea produce doar o cantitate mică din versiunea completă și funcțională. Unele persoane au mai multe copii ale genei SMN2, ceea ce duce la producerea unor cantități semnificative de proteină SMN de lungime completă. Ca regulă generală, persoanele cu AMS de tip 4 au mai mult de patru copii ale genei SMN2 și, ca urmare, afecțiunea nu este la fel de severă ca în cazul AMS de tip 1 și 2, dar sunt produse cantități insuficiente de proteină SMN pentru a proteja complet neuronii motori.

Severitatea AMS poate depinde, de asemenea, de nivelurile altor proteine pe care oamenii le produc în mod natural în corpul lor. Acestea se numesc „modificatori ai bolii”. Două astfel de proteine care au fost identificate până în prezent sunt ‘plastina 3’ și ‘ZPR1’. Pacienții care produc în mod natural cantități mai mari din aceste proteine tind să aibă simptome mai puțin severe, dar sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege pe deplin acest lucru.

Pentru unele persoane cu AMS de tip 4 nu se găsesc mutații ale genei SMN1 și, adesea, în aceste cazuri, cauza genetică nu poate fi găsită. Diagnosticul se bazează pe istoricul clinic și pe examinare.

Cum se diagnostichează SMA tip 4?

Adulții cu SMA tip 4 sunt de obicei diagnosticați la vârsta de 30 de ani. Dacă simptomele și examinarea fizică sugerează că o persoană ar putea avea SMA, primul test de diagnosticare care se face este un test de sânge care caută prezența sau absența genei SMN1. La aproximativ 95% dintre pacienții cu SMA există absența completă a genei SMN1.

Dacă testul genetic arată că gena SMN1 este prezentă, se face o examinare fizică suplimentară pentru a căuta simptome care să indice tipuri rare de SMA cauzate de mutații în alte gene. Pot fi efectuate și alte teste de laborator pentru a exclude alte afecțiuni neuromusculare, care pot include:
– Electromiografie (EMG) care măsoară activitatea electrică a mușchilor. Micii electrozi de înregistrare (ace) sunt introduși în mușchii pacientului, de obicei în brațe și coapse, în timp ce un model electric este observat și înregistrat.
– Testul de viteză de conducere nervoasă (NCV) este efectuat pentru a ajuta la evaluarea modului în care funcționează nervii ca răspuns la un stimul electric. Se administrează șocuri mici în mod repetat pentru a ajuta la evaluarea integrității și funcției nervoase.
– Un test de sânge pentru enzima musculară „creatin kinaza” – un rezultat pozitiv poate indica o distrofie musculară.
– Ocazional, medicii pot solicita o biopsie musculară.

Dacă aceste teste sugerează o boală a neuronului motor, atunci trebuie efectuate teste genetice suplimentare pentru mutațiile SMN. La doi până la cinci la sută dintre pacienții cu SMA, gena SMN1 nu lipsește, dar o parte din codul genei este modificat, făcându-l inactiv. Testarea pentru acest tip de mutație este mai complicată, astfel încât poate dura ceva timp până la obținerea unui rezultat.

Ce ne putem aștepta pentru viitor?

Există o gamă largă de variabilitate în ceea ce privește simptomele și severitatea SMA. Acest lucru este esențial de reținut atunci când se iau în considerare diferite aspecte ale îngrijirii unei persoane. Nu vor exista două persoane care să fie exact la fel și, prin urmare, tratamentul și planurile de îngrijire pentru fiecare familie ar trebui să fie adaptate pentru a răspunde nevoilor individuale ale acestora.

Ca în cazul tuturor formelor de AMS, slăbiciunea crește în timp. În prezent, majoritatea medicilor preferă să nu facă predicții rigide cu privire la severitatea slăbiciunii bazate strict pe vârsta de debut, deoarece liniile de demarcare între diferitele tipuri sunt neclare. Studiile au arătat că speranța de viață a persoanelor cu AMS de tip 4 nu diferă de cea a populației generale și, în general, acestea nu ajung să aibă o dizabilitate severă. Cu toate acestea, nivelul de dizabilitate este foarte variabil, la fel ca și numărul de probleme medicale cu care se pot confrunta pacienții, dar cu o bună atenție medicală, persoanele cu această afecțiune pot anticipa o viață de înaltă calitate.

Ce cercetări se fac?

Este un moment interesant pentru cercetarea SMA, cu mai multe studii clinice în curs de desfășurare pentru a testa noi tratamente potențiale promițătoare. Deși este posibil ca studiile clinice să nu implice întotdeauna persoane cu AMS de tip 4, este de așteptat ca, dacă o terapie se dovedește a fi eficientă pentru un tip de AMS, aceasta să se poată aplica și la AMS de tip 4, presupunând că beneficiul perceput depășește riscul de efecte secundare.

Terapie genică
Obiectivul terapiei genice pentru AMS este de a introduce o copie sintetică sănătoasă a genei SMN1 în neuronii motori, astfel încât proteina SMN să poată fi produsă. Transmiterea eficientă a genei în neuronii motori dificil de accesat a fost considerată o provocare aproape imposibilă până foarte recent. În 2010 și 2011, mai multe grupuri de cercetare au publicat rezultatele unor experimente care au arătat că un virus numit „virus adeno-asociat de tip 9” (AAV9) este eficient în livrarea genei SMN1 în neuronii motori ai șoarecilor atunci când este injectat în fluxul sanguin. Terapia genică a îmbunătățit dramatic durata de viață și funcția motorie a șoarecilor care sufereau de AMS severă.

În iunie 2014 a fost demarat un studiu clinic de fază 1 al acestui tip de terapie genică pentru AMS de către compania americană Avexis Inc. La acest studiu vor participa aproximativ nouă pacienți cu SMA de tip 1 cu vârsta mai mică de nouă luni. Mai multe informații despre acest studiu sunt disponibile pe site-ul clinicaltrials.gov.

Utilizarea genei SMN2
Câteva strategii de cercetare implică manipularea instrucțiunilor genetice furnizate de gena SMN2, astfel încât să poată fi produsă mai multă proteină SMN de lungime completă. Unii cercetători descoperă potențiale medicamente prin ceea ce ar putea fi considerată o abordare de tip „încercare și eroare” – testând mii de molecule pentru a găsi vreuna care să crească producția de proteină SMN. Alții folosesc o abordare mai țintită – concepând în mod specific medicamente care să modifice modul în care funcționează gena SMN2.

Un exemplu al primei abordări este un potențial medicament numit RG 3039. Examinarea a peste 500, 000 de potențiale medicamente de către cercetătorii din SUA a descoperit un tip de compus care era capabil să crească producția de proteină SMN de lungime completă din gena SMN2. Compoziția acestui compus a fost apoi optimizată pentru a produce medicamentul RG3039, care a fost testat pe șoareci. S-a demonstrat că acesta a îmbunătățit durata de viață și diverse simptome ale bolii, inclusiv supraviețuirea neuronilor motori la șoareci. RG3039 este în prezent testat de Repligen Corporation în cadrul unui studiu clinic de fază 1 pe voluntari sănătoși pentru a determina siguranța și farmacocinetica (a se vedea glosarul de mai jos) medicamentului. Se speră că informațiile obținute în urma acestor studii de fază 1 vor ajuta la proiectarea viitoare a studiilor clinice cu RG3039 la pacienții cu SMA. Compania farmaceutică Pfizer a cumpărat acum licența pentru RG3039 și va continua dezvoltarea și testarea acestuia. RG3039 mai este cunoscut și sub numele de PF-06687859 și Quinazoline.

Utilizând o abordare mai țintită este Isis Pharmaceuticals, care testează în prezent un potențial medicament numit ISIS-SMNRx în cadrul unui studiu clinic. ISIS-SMNRx este un oligonucleotid antisens (AONs) – mici bucăți de material genetic care pot manipula în mod specific modul în care este citit codul genetic. Scopul utilizării AON-urilor pentru SMA este de a încuraja celulele să producă o cantitate mai mare de proteină SMN de lungime completă din gena SMN2. Administrarea de ISIS-SMNRx la șoareci cu SMA a demonstrat anterior că vizează multe simptome neuromusculare, ceea ce duce la o creștere mare a supraviețuirii.

Isis Pharmaceuticals a raportat rezultate pozitive la jumătatea a două studii clinice f ISIS-SMNRx. Primul dintre studiile în curs de desfășurare vizează testarea a două doze diferite de ISIS-SMNRx la sugari cu AMS de tip 1, iar cel de-al doilea vizează testarea a patru doze diferite la copii cu AMS de tip 2 și 3, mai puțin severe. În ambele studii, rezultatele sunt încurajatoare, copiii având o evoluție mai bună decât cea tipică a bolii. Este important faptul că ISIS-SMNRx a fost bine tolerat.

Studiile ISIS-SMNRx implică doar un număr mic de participanți și evaluările au fost făcute doar pe o perioadă scurtă de timp, astfel încât vor fi necesare alte studii clinice pentru a evalua în continuare siguranța și eficacitatea. Cu toate acestea, rezultatele de până acum sunt suficient de încurajatoare pentru a exista deja planuri pentru a începe studii mai ample de fază 3. Mai multe informații despre studiile clinice ISIS.

Protejarea neuronilor motori
Olesoxima (TRO19622) este un compus asemănător colesterolului, dezvoltat de Trophos, o companie farmaceutică franceză. S-a demonstrat că Olesoxime protejează celulele nervoase de leziuni și îmbunătățește creșterea și funcția neuronală, efecte care s-ar putea dovedi benefice pentru pacienții cu AMS.

În urma unui studiu de succes de fază 1, Trophos a efectuat un studiu mai amplu de fază 2 la care au participat 165 de persoane cu AMS de tip 2 și 3, cu vârste cuprinse între trei și 25 de ani. Rezultatele au fost anunțate în martie 2014. Studiul a arătat că pierderea funcției motorii a fost prevenită la cei care au luat olesoxime timp de doi ani, în timp ce cei care au luat placebo au avut o pierdere progresivă tipică a funcției motorii. Participanții care au luat olesoxime au avut, de asemenea, mai puține complicații medicale care sunt în mod normal asociate cu SMA, cum ar fi infecțiile tractului respirator inferior. Siguranța olesoximei a fost, de asemenea, confirmată, iar Trophos intenționează să depună, cât mai curând posibil, o cerere de aprobare de reglementare atât în SUA, cât și în Europa. Mai multe informații despre studiul Olesoxime.

Cercetări în curs pentru noi medicamente
Există multe eforturi în curs de desfășurare pentru a identifica alte noi medicamente pentru SMA, atât în instituțiile de cercetare, cât și de către companiile farmaceutice. Printre companiile implicate se numără Novartis, Merck, Roche și PTC Therapeutics. În august 2013, PTC Therapeutics a anunțat că a selectat și va continua să dezvolte un medicament candidat care are potențialul de a trata SMA.

Celule stem
O altă strategie de tratament care este investigată în mod activ în SMA este utilizarea celulelor stem pentru a înlocui neuronii motori care au murit. Șoarecii SMA tratați cu celule stem au prezentat o supraviețuire crescută și o mobilitate îmbunătățită, precum și un număr crescut de neuroni motori. Cercetările sunt în curs de desfășurare pentru a înțelege care este cel mai bun tip de celule stem care poate fi utilizat, cum se pot produce aceste celule în număr mare și cum se poate controla dezvoltarea lor în neuroni motori. California Stem Cell Inc. este deosebit de activă în acest domeniu.

Provocări ale cercetării
Una dintre marile provocări ale dezvoltării unei terapii pentru SMA este dovedirea faptului că o terapie funcționează. Severitatea simptomelor de la un pacient la altul este foarte variabilă, ceea ce face dificil de măsurat dacă un nou medicament funcționează. În plus, pacienții cu AMS de tip 2 și 3 au adesea o forță musculară stabilă timp de luni și ani de zile, ceea ce face dificilă detectarea unor modificări semnificative, în timp ce copiii cu AMS de tip 1 sunt adesea prea bolnavi pentru a participa la teste de forță musculară.

Cercetarea preclinică a arătat că momentul tratamentului poate fi, de asemenea, critic – un tratament precoce, înainte de a se pierde prea mulți neuroni motori, este probabil să aibă cel mai mare succes. Fereastra de oportunitate pentru tratamentul persoanelor cu AMS nu este cunoscută, ceea ce face dificilă planificarea studiilor clinice care vor da rezultate pozitive. În cazul în care se găsește un tratament de succes, ar putea fi benefică introducerea unui program de depistare a AMS la nou-născuți, astfel încât tratamentul să poată fi inițiat înainte de apariția simptomelor și de pierderea neuronilor motori.

NOTA: Cercetările avansează într-un ritm rapid, astfel încât este posibil ca acest rezumat al cercetărilor să nu fie actualizat la momentul citirii.

Sunt purtător al genei SMA – ce pot face?

Dacă descoperiți că sunteți purtător al genei SMA, se recomandă să solicitați sfatul unui consilier genetic. Consilierul genetic vă poate ajuta să înțelegeți mai bine riscurile și șansele de a avea un copil cu SMA. Dacă aveți deja un copil cu AMS, consilierul poate discuta cu dumneavoastră despre opțiunile pe care ați putea dori să le luați în considerare în ceea ce privește viitoarele sarcini.
Diagnosticul genetic preimplantat (PGD) este o opțiune care ar putea fi luată în considerare de unele cupluri care sunt purtătoare de AMS. Aceasta implică utilizarea FIV pentru a fertiliza ovule în afara corpului și apoi testarea embrionilor rezultați pentru mutația genetică. Embrionii neafectați sunt apoi aleși pentru a fi plasați din nou în uterul femeii. O altă opțiune este diagnosticul prenatal – testarea fătului odată ce femeia este însărcinată. Cuplul are apoi opțiunea de a continua sau nu sarcina în cazul în care fătul este afectat. Alternativ, unele cupluri pot alege să apeleze la donatori de ovule sau de spermă, sau să adopte un copil.

Informații suplimentare

– Studiile clinice – răspunsurile la întrebările dumneavoastră
– Ghidul familiei privind standardele de îngrijire pentru atrofia musculară spinală este disponibil în două formate diferite și în 16 limbi diferite
– Aflați despre registrele de pacienți și alăturați-vă Australian Spinal Muscular Atrophy Registry
– Mai multe știri despre cercetare pe site-ul MDA
– Pentru definiții ale termenilor cu care nu sunteți familiarizați, vă rugăm să consultați glosarul nostru
– Puteți primi actualizări regulate devenind prieten al paginii de Facebook MDA.

Dacă aveți întrebări, vă rugăm să ne contactați la MDA:
Email: [email protected]
Telefon: (03) 9320 9555