Credit: K. Lee / Springer Nature Limited
O legătură între microbiota intestinală și creier a fost presupusă de mult timp, dar în ultimele decenii, studiile au început să raporteze efecte cauzale ale microbiotei intestinale asupra creierului și comportamentului nostru, iar mecanismele moleculare de bază au început să fie elucidate.
Câteva studii timpurii pe modele animale au furnizat dovezi că stresul poate perturba compoziția microbiotei intestinale și că agenții patogeni enterici pot afecta comportamentul gazdei. În 2004, un studiu a arătat că șoarecii fără germeni (GF) prezintă un răspuns hormonal crescut la stresul indus de constrângerea fizică, ceea ce implică faptul că microbiota influențează axa neuroendocrină hipotalamo-hipofizo-suprarenală (HPA), sistemul central de răspuns la stres. Cu toate acestea, efectele microbiotei – sau ale absenței acesteia – asupra comportamentului au rămas neclare. Șapte ani mai târziu, în 2011, mai multe descoperiri experimentale la șoareci au aruncat lumină asupra modului în care lipsa microbiotei convenționale afectează comportamentul, expresia genelor în creier și dezvoltarea sistemului nervos.
Studiile au arătat că șoarecii tratați cu GF și cu antibiotice au prezentat un comportament de tip anxietate redus în comparație cu martorii fără agenți patogeni specifici (SPF). De exemplu, s-a constatat că șoarecii GF au petrecut mai mult timp pe brațele deschise ale labirintului elevat plus (EPM) și în compartimentul luminat al cutiei lumină-întuneric, decât omologii lor SPF. Descendenții șoarecilor GF care fuseseră convenționalizați cu microbiota SPF, dar nu și șoarecii GF convenționalizați ca adulți, au prezentat un comportament similar cu cel al martorilor SPF, ceea ce sugerează că microbiota poate influența creierul în timpul unei „perioade critice” de dezvoltare.
Lucrări conexe au arătat un efect al diferențelor în microbiota intestinală asupra comportamentului. Șoarecii tratați cu un amestec de antimicrobiene (ATM) au prezentat un comportament mai explorator, iar șoarecii GF BALB/c (care sunt de obicei timizi) colonizați cu microbiota unei alte tulpini de șoareci au prezentat un comportament mai explorator decât cei care au primit microbiota BALB/c, și viceversa. Mai mult, s-a constatat că tratamentul șoarecilor SPF cu probioticul Lactobacillus rhamnosus (JB-1) a redus comportamentul de tip anxietate și depresie.
Pe lângă diferențele comportamentale, creierul animalelor cu microbiota intestinală alterată sau absentă a prezentat diverse diferențe moleculare. Acestea au inclus modificări specifice fiecărei regiuni cerebrale în ceea ce privește nivelurile factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF; despre care se știe că este modulat în anxietate și depresie), diferențe în expresia diferiților receptori de neurotransmițători și modificări în cifra de afaceri a anumitor neurotransmițători, inclusiv a serotoninei.
De fapt, multe cercetări efectuate de atunci s-au concentrat asupra serotoninei ca nod al interacțiunilor dintre microbiota intestinală și creier. S-a constatat că bacteriile intestinale formatoare de spori conduc producția de serotonină de către celulele enterochromafine din colonul de șoarece, deși nu a fost clar cum anume poate afecta acest lucru creierul. Mai mult, șoarecii GF masculi (dar nu și femele) prezintă niveluri mai ridicate de serotonină hipocampală și niveluri plasmatice ale unui precursor al serotoninei, ceea ce sugerează că anumite influențe ale microbiotei intestinale asupra creierului pot fi specifice sexului.
Modul în care microbiota intestinală transmite semnale către creier a fost în centrul multor cercetări. Dovezile din modelele de scleroză multiplă și accident vascular cerebral au sugerat că modificările microbiotei intestinale pot influența indirect sistemul nervos central prin intermediul efectelor asupra homeostaziei și răspunsurilor imune. În sprijinul unei căi mediate de nervul vag pentru semnalele derivate din intestin, secționarea nervului vag sub diafragmă a blocat efectele anxiolitice și de expresie genetică ale L. rhamnosus (JB-1). În schimb, ablația nervului vag sau a nervilor simpatici nu a împiedicat efectele ATM asupra comportamentului de tip anxios, iar șoarecii tratați cu ATM nu au prezentat semne evidente de inflamație intestinală sau modificări ale nivelurilor de neurotransmițători enterici, ceea ce indică faptul că unele căi de comunicare intestin-encefalică ar putea fi independente de sistemele imunitar și nervos.
De fapt, cercetările ulterioare au început să descopere alte mijloace de comunicare intestin-encefalică – în special, produse derivate din microorganisme care pot transmite direct sau indirect semnale către sistemul nervos. De exemplu, descendenții șoarecilor imunodeprimați au prezentat disbioză intestinală, integritate intestinală perturbată și anomalii comportamentale (inclusiv comportament de tip anxietate), precum și niveluri serice ridicate ale unui metabolit microbian care, atunci când a fost injectat în șoareci de tip sălbatic, a indus un comportament de tip anxietate. În mod similar, într-un model de boală Parkinson (o tulburare neurologică asociată cu agregarea α-sinucleinei în creier), prezența microbiotei intestinale sau a acizilor grași cu lanț scurt produși microbian a favorizat neuroinflamarea, deficiențele motorii și patologia α-sinucleinei.
Practic, aproape toate lucrările din acest domeniu de până acum au fost efectuate pe modele animale, iar stabilirea dacă aceste descoperiri se transpun la om va fi crucială, dar dificilă. Ca un exemplu al unui astfel de demers, un studiu a investigat legătura dintre compoziția microbiotei fecale și calitatea vieții folosind date de la peste 1.000 de persoane. Pe lângă identificarea genurilor de bacterii asociate cu o calitate mai bună a vieții sau cu depresia, aceștia au efectuat analize metagenomice care au indicat că potențialul microorganismelor de a sintetiza anumiți metaboliți neuroactivi poate fi, de asemenea, corelat cu bunăstarea mentală.
Împreună, studiile descrise mai sus au pus bazele înțelegerii noastre a efectelor microbiotei intestinale asupra creierului și comportamentului, precum și a mecanismelor care stau la baza acestora, și reprezintă eforturile inițiale de a explora relevanța constatărilor din modelele animale pentru oameni.
Citește mai departe
Sudo, Y. et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 1, 263-275 (2004).
Yano, J. et al. Bacteriile indigene din microbiota intestinală reglează biosinteza serotoninei gazdei. Cell 161, 264-276 (2015).
Clarke, G. et al. Axa microbiom-gut-creier în timpul vieții timpurii reglează sistemul serotoninergic hipocampal într-o manieră dependentă de sex. Mol. Psychiatry 18, 666-673 (2013).
Hsiao, E. Y. et al. Microbiota modulează anomaliile comportamentale și fiziologice asociate cu tulburările de neurodezvoltare. Cell 155, 1451-1463 (2013).
Sampson, T. R. et al. Microbiota intestinală reglează deficitele motorii și neuroinflamarea într-un model de boală Parkinson. Cell 167, 1469-1480 (2016).
Valles-Colomer, M. et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in the quality of life and depression. Nat. Microbiol. 4, 623-632 (2019).
Desbonnet, L. et al. Microbiota este esențială pentru dezvoltarea socială la șoarece. Mol. Psihiatrie 19, 146-148 (2014).
De Vedder, F. și colab. Metaboliții generați de microbiota promovează beneficii metabolice prin intermediul circuitelor neuronale intestinale-cerebrale. Cell 156, 84-96 (2014).
Olson, C. A. et al. Microbiota intestinală mediază efectele anti-convulsivante ale dietei ketogenice. Celula 173, 1728-1741 (2018).
Buffington, S. A. și colab. Reconstituirea microbiană inversează deficitele sociale și sinaptice induse de dieta maternă la descendenți. Celula 165, 1762-1775 (2016).
Kim, S. et al. Bacteriile intestinale materne promovează anomalii de neurodezvoltare la descendenții de șoareci. Nature 549, 528-532 (2017).
Schretter, C. E. et al. Un factor microbian intestinal modulează comportamentul locomotor la Drosophila. Nature 563, 402-406 (2018).
Ochoa-Repáraz, J. et al. Rolul microflorei comensale intestinale în dezvoltarea encefalomielitei autoimune experimentale. J. Immunol. 183, 6041-6050 (2009).
Singh, V. et al. Microbiota dysbiois controls the neuroinflammatory response after stroke. J. Neurosci. 36, 7428-7440 (2016).