Comunitatea cardiologică se trezește la o epidemie galopantă de diabet zaharat de tip II și la însoțitorul său comun, sindromul metabolic. Pe măsură ce crește ponderea populației din SUA, constelația morbidă de obezitate, hipertensiune arterială, intoleranță la glucoză, rezistență la insulină și dislipidemie (caracterizată prin lipoproteine abundente bogate în trigliceride (TG), niveluri scăzute de lipoproteine de înaltă densitate ateroprotectoare , precum și particule mici și dense de lipoproteine de joasă densitate) este în creștere.1 Lucrările de pionierat din mai multe laboratoare ne-au oferit o perspectivă fiziopatologică pentru înțelegerea unora dintre complicațiile vasculare ale diabetului. În fața hiperglicemiei, moleculele de glucoză se conjugă printr-un mecanism neenzimatic cu lanțurile laterale reactive ale aminoacidului lizină de pe moleculele proteice (figura). Printr-o serie de reacții chimice bine înțelese, această glicare neenzimatică poate genera, în cele din urmă, condensate cu greutate moleculară mai mare, cunoscute sub numele de produse finale de glicare avansată (AGE).2,3 Formarea caramelului din zahăr oferă o analogie simplă pentru acest proces. Astfel de reacții pot fi destul de omniprezente – având loc atât în interiorul, cât și în exteriorul celulei, modificând chimic și putând altera funcțiile nu doar ale proteinelor, ci și ale lipidelor și acizilor nucleici.

Cercetătorii au recunoscut acumularea de macromolecule modificate de AGE de mulți ani. Cu toate acestea, descoperirile recente au furnizat o nouă legătură între proteinele modificate de AGE și comportamentul alterat al celulelor implicate în bolile arteriale. Stern și colegii săi au caracterizat un receptor de suprafață celulară pentru AGE (RAGE).2 O serie de grupuri au arătat că implicarea RAGE poate activa funcțiile inflamatorii ale celulelor endoteliale, ale celulelor musculare netede și ale macrofagelor, tipuri de celule implicate în mod intim în aterogeneză. Angajarea RAGE poate crește, de asemenea, stresul oxidativ. În plus față de legarea AGE, RAGE poate lega citokine din familia S100/calgranulină, oferind o altă legătură între expresia RAGE și inflamație, un proces pe care acum îl recunoaștem ca fiind fundamental în crearea și complicarea leziunilor aterosclerotice.

Anterior, Schmidt, Stern și colegii au demonstrat că întreruperea semnalizării AGE la șoarecii predispuși la ateroscleroză prin infuzia unui momeală, o formă solubilă RAGE, a scăzut formarea de noi ateromuri. În numărul de față al revistei Circulation, acest grup arată acum că administrarea de RAGE solubil poate opri progresia ateromului deja stabilit.4 Acest tratament reduce dimensiunea leziunilor și, de asemenea, modifică caracteristicile calitative ale plăcilor care indică o inflamație redusă și o „stabilitate” crescută.5 Inhibarea semnalizării RAGE a scăzut nivelurile de proteinaze care degradează matricea și a crescut nivelurile de colagen interstițial, protectorul crucial al integrității capacului fibros al plăcii. Aceste noi experimente importante nu numai că avansează cunoștințele noastre despre fiziopatologia aterosclerozei experimentale la acești șoareci diabetici, predispuși la ateroscleroză, dar indică, de asemenea, o nouă țintă terapeutică de interes considerabil, având în vedere epidemia de boli vasculare diabetice cu care ne confruntăm în prezent.

Formarea AGE se presupune că este legată de nivelul glicemiei. Într-adevăr, indicele nostru clinic utilizat în mod obișnuit pentru controlul glicemiei, hemoglobina A1C, măsoară o proteină (hemoglobina) care a suferit o glicare neenzimatică și se corelează cu nivelurile de AGE. Tratamentele care scad glicemia reduc nivelul acestei proteine indicator-glicate. Având în vedere această legătură între controlul glicemiei și liganzii pentru RAGE, s-ar putea presupune în mod logic că un control strict al glicemiei ar proteja împotriva complicațiilor vasculare diabetice. Într-adevăr, mai multe studii clinice importante au demonstrat că un control strict al glicemiei reduce semnificativ incidența complicațiilor microvasculare ale diabetului zaharat, cum ar fi nefropatia, retinopatia și neuropatia.6-9

Cu toate acestea, ipoteza plauzibilă că un control strict al glicemiei ar reduce, de asemenea, riscul de complicații macrovasculare ale diabetului zaharat, cum ar fi infarctul miocardic, a scăpat până în prezent de dovezi clinice ample. O serie de studii clinice bine conduse, cum ar fi University Group Diabetes Program (UGDP) și United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), printre altele, au constatat doar o relație limitată, dacă există, între controlul glicemic și manifestările macrovasculare ale diabetului (tabelul 1).6-9 În contrast puternic, numeroase studii arată în mod constant că intervențiile farmacologice care vizează dislipidemia și hipertensiunea asociate cu diabetul de tip II pot reduce cu ușurință riscul de complicații macrovasculare la acești pacienți. Astfel, obiectivul de a dovedi că controlul glicemic poate reduce și riscul de infarct miocardic sau accident vascular cerebral pare încă inaccesibil.8,9

Studiile clinice indică faptul că un control strict al glicemiei previne boala microvasculară într-o măsură mai mare decât manifestările macrovasculare. Factori multipli pot contribui la această disparitate (tabelul 2). Este foarte posibil ca studiile efectuate până în prezent să nu fi avut pur și simplu suficientă putere pentru a tranșa problema, deoarece ele arată adesea o tendință de scădere a evenimentelor cardiovasculare, dar nu reușesc să atingă semnificația statistică. Într-adevăr, brațul de tratament antidiabetic intensiv din cadrul UKPDS a raportat o reducere de 16% a infarctului miocardic (IM) (P=0,052). Chiar dacă subalimentarea contribuie la acest posibil paradox al glucozei, se pare că tratamentele antidiabetice actuale nu egalează impactul unor tratamente precum statinele sau întreruperea semnalizării angiotensinei II (tabelul 1).

Intervențiile specifice utilizate pentru scăderea glicemiei pot contribui, de asemenea, la incapacitatea de a demonstra scăderi ale punctelor finale macrovasculare. În cazul unor tratamente antidiabetice, efectele neplăcute pot contrabalansa beneficiile potențiale. În general, intervențiile care cresc aportul de insulină (de exemplu, insulina însăși și sulfonilureele) s-au dovedit mai puțin promițătoare pentru limitarea complicațiilor cardiovasculare decât cele care îmbunătățesc utilizarea glucozei sau reduc rezistența la insulină. Într-adevăr, într-un braț al UKPDS, metformina în monoterapie a redus IM cu 39% (P≈0,01) într-un subgrup de supraponderali, un beneficiu care nu a fost observat la pacienții care au necesitat metformină plus sulfoniluree sau insulină.10 Tiazolidinedionele (glitazonele) sunt foarte promițătoare ca sensibilizatoare la insulină și merită o evaluare clinică atentă pentru beneficiile cardiovasculare.11

Poate că durata prea scurtă sau instituirea prea târzie a unui control glicemic mai bun explică lipsa de efect asupra punctelor finale legate de ateroscleroză la pacienții cu diabet zaharat. Știm că dereglările metabolice din diabetul de tip II preced dezvoltarea diabetului franc cu mulți ani. Astfel, este posibil ca hiperglicemia să își fi produs treptat daunele de-a lungul timpului, în așa fel încât durata de intervenție permisă în studiile clinice să nu fie suficientă pentru a inversa ravagiile sale. Cu toate acestea, pe o durată similară de tratament (3 până la 5 ani), alte intervenții pot reduce evenimentele macrovasculare, așa cum s-a demonstrat în cazul statinelor, al fibraților și al agenților care perturbă semnalizarea angiotensinei II.

Așteptarea că un control strict al glicemiei singur poate atenua ateroscleroza în diabetul de tip II nu ia în considerare multiplicitatea factorilor metabolici și inflamatori care contribuie (Figura). Țesutul adipos însuși poate elibera stimuli proinflamatori care pot foarte bine să producă „ecouri” la nivelul peretelui arterial.12 Mai mult, factorul de necroză tumorală-α și alte citokine proinflamatorii produse de adipocite pot crește producția în ficat de fibrinogen și de inhibitor al activatorului de plasminogen, înclinând echilibrul hemostatic în peretele vasului spre tromboză. Aceste citokine pot genera producția de proteină C-reactivă de către hepatocite. Proteina C reactivă poate nu numai să marcheze riscul de complicații vasculare, dar poate participa și ca mediator proinflamator13 și chiar să prezică apariția unui nou diabet.14

În plus, modelul complex de dislipidemie întâlnit frecvent în diabetul de tip II poate, de asemenea, să favorizeze inflamația arterială și, prin urmare, aterogeneza. Deși pacienții cu diabet zaharat de tip II au adesea niveluri medii de LDL, ei prezintă de obicei anomalii calitative ale acestor particule. LDL-urile mici și dense, tipice diabetului de tip II, au o sensibilitate deosebită la modificarea oxidativă și, prin urmare, la declanșarea inflamației. Lipoproteinele bogate în TG, cum ar fi lipoproteinele β cu densitate foarte mică, pot, de asemenea, incita inflamația prin activarea factorului de transcripție NF-κB, un orchestrator al expresiei genelor proinflamatorii legate de aterogeneză.15 Nivelurile scăzute de HDL privează peretele vasului de o particulă protectoare care promovează efluxul de lipide din peretele arterial și transportă enzimele antioxidante. Astfel, complexitatea multifactorială a bolii vasculare diabetice poate împiedica capacitatea unui control strict al glicemiei de a preveni evenimentele aterosclerotice. Deși studiul lui Bucciarelli et al4 sugerează un rol important pentru RAGE în progresia ateromului, trebuie totuși să recunoaștem că managementul bolii macrovasculare diabetice necesită mult mai mult decât atenția acordată glicemiei.

Deși așteptăm cu nerăbdare studiile în curs și viitoare cu medicamentele antidiabetice existente și dezvoltarea de noi tratamente pentru boala macrovasculară diabetică, nu trebuie să uităm să implementăm terapiile cunoscute astăzi pentru a preveni complicațiile vasculare ale diabetului. Strategiile dovedite includ abordarea stării protrombotice cu aspirină, tratarea dislipidemiei la valorile vizate de ghidurile naționale și atingerea obiectivelor de tensiune arterială de 130/85 mm Hg, așa cum prevede Asociația Americană de Diabet.9 Modificările nefarmacologice ale stilului de viață, deși greu de realizat în practică, pot îmbunătăți în mod impresionant variabilele metabolice în diabetul de tip II corelate cu evenimentele cardiovasculare. Pe baza unor căi de cercetare incitante și noi, cum ar fi cele reprezentate de lucrarea lui Bucciarelli et al,4 putem aștepta cu nerăbdare o „eră a AGE” ca viitoare țintă a terapiei. Pe lângă un paradox al glucozei, ne confruntăm cu un „paradox al tratamentului”: adoptarea insuficientă a terapiilor care pot îmbunătăți punctele finale macrovasculare în diabet. Deși așteptăm progresele de mâine, trebuie să punem în aplicare astăzi ghidurile noastre preventive actuale cu o fervoare intensificată pentru a reduce povara tot mai mare a morbidității și mortalității cardiovasculare în rândul pacienților cu diabet.

Pensiile exprimate în acest editorial nu sunt neapărat cele ale editorilor sau ale Asociației Americane a Inimii.

Notele de subsol