Clinical Practice Guideline

pentru

Elaborat pentru

Aerospațiu MedicalAssociation

de către organizația lor constitutivă

Vizualizare generală: Trombocitoza, denumită și trombocitemie, este definită în general ca un număr de trombocite mai mare decât o limită superioară definită a normalului, care poate varia între 350.000/μl și 600.000/μl, în funcție de laborator sau de referința medicală. Cea mai frecventă limită de normalitate este<450.000/μl.

Conturile ridicate de trombocite sunt adesea o constatare accidentală sau neașteptată la o hemogramă completă (CBC) efectuată pentru a evalua o afecțiune fără legătură între ele.10 Pentru acei indivizi la care s-a constatat că au trombocitoză fără hemoragie sau tromboză asociată, prima provocare este de a găsi cauza.

Cauzele trombocitozei sunt separate în două categorii: trombocitoza autonomă (primară) și trombocitoza reactivă (secundară). Trombocitoza autonomă apare ca urmare a tulburărilor mieloproliferative, a tulburărilor mielodisplastice sau, rareori, ca urmare a unei afecțiuni ereditare.19 Trombocitoza reactivă este cel mai adesea un răspuns fiziologic normal la o afecțiune inflamatorie coexistentă (de exemplu, infecție, afecțiune inflamatorie cronică). Distincțiaîntre aceste două categorii este importantă, deoarece trombocitoza autonomă este asociată cu un risc semnificativ crescut de complicații trombotice sau hemoragice, în timp ce trombocitoza reactivă nu este.12

Cele mai importante complicații medicale ale trombocitozei sunt hemoragia și evenimentele trombotice. Tromboza apare mai frecvent în vasele arteriale, dar apare și în venele mari, putând duce la tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă portală sau embolie pulmonară.10 Cea mai frecventă localizare pentru un tromb arterial este în creier.10 Numărul de trombocite care depășește 1.500.000/μl are un risc crescut de hemoragie.5 Trombocitoza cu număr mai mic de 1.000.000/μl este mai desasociată cu tromboza, dar numărul relativ de trombocite nu este proporțional cu riscul de tromboză al unui individ.11

Trombocitoza este frecvent prezentă fără simptome de hemoragie și evenimente trombotice. Atunci când apar alte simptome, acestea pot fi subtile și nespecifice. Se crede că trombii microvasculari sunt cauza eritromelalgiei, a durerii și a căldurii cu eritem sau pestrițări ale pielii. Eritromelalgia este de obicei prezentă la extremități, dar poate afecta și fața.11 Alte simptome nespecifice pot include dureri de cap și parestezii.

A. Trombocitoza reactivă (secundară)

Cel mai frecvent motiv pentru un număr ridicat de trombocite este trombocitoza reactivă.12 Trombocitoza reactivă este cel mai adesea un răspuns fiziologic normal la o afecțiune inflamatorie coexistentă sau la o intervenție chirurgicală. Trombocitoza reactivă pe viață poate fi prezentă și la pacienții care au suferit o splenectomie. Studii recente au constatat că între 87% și 96% dintre persoanele la care s-a constatat un număr de trombocite de peste 500.000/μl aveau trombocitoză reactivă.1, 4, 9

Trombocitoza reactivă este, în general, o afecțiune autolimitată care se rezolvă odată cu afecțiunea incitantă. Tromboza sau sângerarea apare la mai puțin de 1%dintre pacienții cu trombocitoză reactivă.1 Lista afecțiunilor care pot duce la trombocitoză areactivă este lungă. Numărul de trombocite ar trebui să se normalizeze în câteva zile după „corectarea” oricărei probleme care a cauzat trombocitoza. O creștere mai îndelungată a numărului de trombocite sugerează o problemă nediagnosticată, cum ar fi o infecție persistentă. Condițiile comune includ leziuni tisulare în urma unei intervenții chirurgicale, infecții, malignitate, asplenie și tulburări inflamatorii cronice.11 Alte condiții asociate cu trombocitoza tranzitorie includ pierderea acută de sânge, „revenirea” de la trombocitopenie, deficiența de fier și chiar exercițiul fizic.10, 11

Trombocitoza reactivă poate fi rezultatul unei tulburări subclinice sau al unui cancer ascuns. Prin urmare,pacienții asimptomatici cu trombocitoză trebuie să facă o evaluare fizică completă pentru depistarea unei malignități sau a altor boli potențial tratabile.

B. Trombocitoza autonomă (primară)

1) Tulburări mieloproliferative.

a) Policitemiavera (PV) determină trombocitoză cu o creștere a vâscozității sângelui. Tromboza la nivelul creierului sau al altor organe vitaleeste o amenințare semnificativă pentru pacienții cu PV.13 PV nu este o afecțiune la care se poate renunța.

b) Leucemia mieloidă cronică (LMC) – Leucemiile au mulți factori de complicații medicale semnificative, în afară de trombocitoză, care au potențial de progresie și scădere a performanțelor. LMC nu este o afecțiune la care se poate renunța.

c) Istoricul natural de mielofibroză idiopatică cronică este asociat cu insuficiență medulară și anemie dependentă de transfuzii. Mediana de supraviețuire pentru această afecțiune este de 5 ani. Trombocitoza asociată cumielofibroza idiopatică cronică nu face obiectul unei derogări.

d) Trombocitoza esențială (ET) este undiagnostic de excludere. Nu există un singur test clinic, citogenic sau molecular specific pentru diagnostic.8 Janus kinaza 2 (JAK2) prezentă în 95% din policitemia vera, este prezentă și în 50% din ET.18 ET trebuie suspectată la pacientul asimptomatic la care se constată că are un număr de trombocite crescut cronic, mai ales dacă numărul depășește 1.000.000/μl. Criteriile pentru stabilirea acestui diagnostic au fost recent actualizate de Organizația Mondială a Sănătății și trebuie să includă toate cele patru elemente de mai jos.18

i. Un număr de trombocite mai mare sau egal cu450.000/μL.

ii. Biopsie de măduvă osoasă în concordanță cu ET.

iii. Lipsa oricărui criteriu pentru PV, LMC, mielofibroză sau sindroame mielodisplazice.

iv. Demonstrarea unei mutații JAK2 sau a unui alt marker clonal; sau, în absența unui marker clonal, nicio dovadă de trombocitoză reactivă.

Cel mai frecvent, ET este descoperită întâmplător la o hemogramă completă (CBC), dar mai rar poate fi descoperită din cauza unor complicații. Complicațiile ET pot fi categorisite în general în trombotice, hemoragice sau evoluție într-una din celelalte trei tulburări mieloproliferative.10 Factorii determinanți ai unui risc crescut pentrucomplicații sunt în general acceptați ca fiind vârsta peste 40 de ani, un eveniment trombotic anterior sau prezența unor factori de risc cardiac. Riscul anual de complicații trombotice la o cohortă de pacienți netratați/tratați s-a dovedit a fi de 6,6%/pacient/an.3 În această cohortă, cel mai frecvent eveniment trombotic a fost o tromboză arterială cerebrală. Riscul anual de complicații trombotice și hemoragice într-o cohortă de pacienți netratați cu vârste cuprinse între 16 și 55 de ani s-a dovedit a fi de 2,3%/pacient/an.17 Riscul de hemoragie sau de evoluție către o altă tulburare mieloproliferativă este mai mic decât cel al unui eveniment trombotic.

Tratamentul ET este în general clasificat în două tipuri de terapie. Aspirinterapia este indicată pentru ameliorarea simptomelor de eritromelalgie și pentru reducerea riscului de evenimente trombotice. Este foarteimportant de subliniat faptul că terapia cu aspirină la acești pacienți nu este lipsită de riscuri. Pacienții cu ET cu un număr de trombocite mai mare de 1.500.000/μl pot dezvolta o boală von Willebrand dobândită. Aspirina la acești pacienți crește foarte mult riscul de complicații hemoragice. A doua categorie de terapie pentru ET este terapia citoreductivă. Această categorie include medicamentele antineoplazice, cum ar fi agentul alchilant busulfan și antimetabolitul hidroxiuree. Cel mai nou medicament citoreductiv indicat pentru ET este anagrelida. Acestemedicamente nu sunt aprobate pentru statutul de zbor. Mai mult decât atât, chiar dacă s-ar reduce numărul de trombocite la valori normale cu un medicament citoreducător, ratele de complicații continuă să depășească standardele aeromedicale acceptabile (probabil pentru că trombocitele sunt încă calitativ anormale).

2) Tulburările mielodisplastice cauzează diferite grade de citopenie și saturație celulară anormală. Acești pacienți prezintă, prin urmare, un risc crescut de anemie, infecție și hemoragii care sunt adesea refractare la tratament.

3) Trombocitoza ereditară este o tulburare genetică extrem de rară și eterogenă care se prezintă clinic ca ET.

C. Trombocitoza nespecifică. Un „grup de experți” recent a recomandat că un număr de trombocite de 400-450.000 nu necesită o evaluare suplimentară.18 Orice număr de trombocite > 450.000 necesită o evaluare. Dacă nu există nici o dovadă a unei trombocitoze „reactive”, atunci ar trebui să se facă testarea mutației Januskinazei 2 (JAK-2). De asemenea, ar trebui făcută o biopsie de măduvă osoasă,care ar include testarea pentru cromozomul Ph+. În mod obișnuit, dacă aceste teste sunt negative, numărul de trombocite al individului este cuprins între 450.000/μl și 600.000/μl și nu există dovezi de proces reactiv, atunci individul este etichetat drept „trombocitoză nespecifică.”

Preocupări aeromedicale:

A. Trombocitoza esențială. Cea mai importantă preocupare aeromedicală este riscul mai mare de 1%/an de apariție a unui eveniment trombotic (cel mai frecventcerebral). Din păcate, nivelul de trombocitoză nu prezice evenimentele trombotice. Complicațiile hemoragice sunt observate cu niveluri ridicate de trombocitoză (>1,5 milioane/µl).

B. Trombocitoza secundară. Complicațiile trombotice și hemoragice nu apar în trombocitoza reactivă decât dacă afecțiunea subiacentă în sinepredispune la astfel de complicații (de exemplu, persoanele care sunt postoperatorii sau cu tumori maligne).12 Numărul ridicat de trombocite în sine nu va cauza complicații care să afecteze performanța fizică sau cognitivă. Pentru ca afecțiunea să fie etichetată drept trombocitoză reactivă, trebuie identificată o etiologie de bază credibilă. Persoanele care au suferit o splenectomie chirurgicală prezintă frecvent trombocitoză reactivă pe tot parcursul vieții19 și, din nou, nu prezintă un risc crescut de tromboză sau hemoragie.4

Medical Work-Up: Abordarea unui individ la care se constată că are un număr ridicat de trombocite trebuie să înceapă cu o evaluare pentru trombocitoza reactivă. În acest caz, problema medicală primară trebuie să fie tratată mai întâi. Odată ce numărul de trombocite revine la nivelul de bază, nu mai există nicio afecțiune plachetară descalificatoare și individul poate fi readus la statutul de pilot, atâta timp cât afecțiunea medicală primară nu necesită o derogare.

Pacienții care sunt asimptomatici și se constată că au un număr ridicat de trombocite necesită teste suplimentare pentru a exclude trombocitoza autonomă sau o boală ocultă care provoacă trombocitoza reactivă. În cazul în care istoricul nu identifică un factor de risc pentru trombocitoză, examenul fizic trebuie să se concentreze asupra dovezilor de sângerare sau tromboză. Splina poate fi mărită în cazurile de trombocitoză autonomă.

Dacă anamneza și examenul fizic nu suntcontributive, cele mai utile teste de laborator vor fi repetarea numărătorii plachetarelor, frotiul de sânge periferic și studiile privind fierul seric, inclusiv fibrinogenul și ferritina plasmatică. Alte teste care pot sugera prezența unui proces inflamator ascuns includ viteza de sedimentare a eritrocitelor și nivelul proteinei C-reactive. Deși producția de trombocite este reglată de hormonul trombopoeitină, nivelurile serice de trombopoeitină nu sunt utile pentru a diferenția trombocitoza reactivă de trombocitoza autonomă.19 Testele suplimentare trebuie să includă, de asemenea, scaunul pentru sânge ocult și radiografia toracică pentru malignitate ocultă. Cazurile de trombocitoză persistentă la un alt pacient normal trebuie să aibă o evaluare hematologică formală.

AeromedicalDisposition (militar): Forțele aeriene: Standardele USAF impun retragerea din statutul de zbor ori de câte ori se constată că trombocitele depășesc 450.000/μl. În cazul trombocitozei reactive, pilotul este readus la statutul de zbor odată ce numărul de trombocite a revenit la o valoare anormală. Ghidul pentru o cerere de renunțare prevede că rezumatul aeromedical pentru o renunțare inițială trebuie să includă următoarele:

A. Anamneză completă – să includă episoade de tromboză sau de sângerare (inclusiv cele negative), simptome, evoluția valorilor plachetarelor, tratamentul și factorii de risc cardiac

.

B. Examen fizic – complet, atenție specială la piele, neurologie și abdomen.

C. Hemogramă curentă cu diferențialul.

D. Fier seric, feritină, fibrinogen, rata de sedimentare a eritrocitelor (ESR),proteina C reactivă, studii de sânge ocult, radiografie toracică.

E. Consultație de hematologie care să includă biopsie de măduvă osoasă și markeri clonali.

Nav: Nu există standarde în ceea ce privește numărul ridicat de trombocite. Complicațiile individuale, cum ar fi tromboza sau alte diagnostice care cauzează trombocitoză, cum ar fi PV, sunt descalificatoare.

Armata: Nu există standarde în ceea ce privește numărul ridicat de trombocite. Complicațiile individuale, cum ar fi tromboza sau alte diagnostice care cauzează trombocitoză, cum ar fi PV, sunt descalificatoare.

AeromedicalDisposition (civil): Au fost acordate derogări pentru ET. Nu există nici un standard cu privire la un număr absolut de trombocite care nu poate fi depășit. Dispoziția aeromedicală va depinde de prezența și/sau gravitatea complicațiilor. Evaluarea și urmărirea hematologului sunt necesare pentru eliberarea specială.

Experiența de renunțare (militară): Revizuirea bazei de date a Forțelor Aeriene până în noiembrie 2007 a arătat că doar șase pacienți cu trombocitoză au fost luați în considerare pentru dispensă; doar doi au fost piloți. Dintre acești doi piloți, un caz a beneficiat de derogare pentru trombocitoză esențială, care nu necesită medicație. Acest caz a evoluat spre mielofibroză și, ulterior, a fost descalificat din funcția de pilot.

Experiența de scutire (civil): Nu există un cod patologic unic pentru trombocitoză în sistemul de certificare aeromedicală al FAA, astfel încât experiența în aviația civilă cu această afecțiune nu poate fi determinată în acest moment.

Codul ICD 9 pentru trombocitoză
	Trombocitemie esențială (trombocitoză primară)
	Politemie
	Leucemie mielomonocitară cronică
	Sindrom mielodisplazic, nespecificat
	Mielofibroză cu metaplazie mieloidă (mielofibroză idiopatică )

1. Aidogan, T, etal. Incidența și etiologia trombocitozei la o populație adultăturcă. Plachete. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Practice guidelinesfor the therapy of essential thrombocythemia. O declarație a Societății Italiene de Hematologie, a Societății Italiene de Hematologie Experimentală și a Grupului Italian pentru Transplantul de Măduvă Osoasă. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidența și factorii de risc pentru complicații trombotice la o cohortă istorică de 100 de pacienți cu trombocitemie esențială. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. Aetiology and clinical significance ofthrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Trombocitemia esențială. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide inhigh-risk essential thrombocythemia. NEngl J Med. 2005; 353 (1): 334-5.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Trombocitemia esențială la tineriiadulți. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Thrombocythemia esențială: O altă „boală erogenă” mai bine înțeleasă? Sânge. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. Rata de evoluție către policitemiavera sau trombocitemie esențială la pacienții cu eritrocitoză ortrombocitoză. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Thrombocythemia esențială. A review of diagnostic and pathologicfeatures. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. Capitolul 111 – Trombocitemia esențială și trombocitoza. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, ed. a 7-a. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. Chapter 95 – Polycythemia vera and other myeloproliferativediseases. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16th ed. (Principii de medicină internă Harrison, ediția a 16-a). The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Utilizarea pe termen lung a anagrelidei la pacienții tinericu trombocitemie esențială. Sânge. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Diagnosticul și manifestările clinice ale trombocitemiei esențiale. UpToDate. Versiunea online 15.3, 13 septembrie 2007.

16. Tefferi A. Prognosticul și tratamentul trombocitemiei esențiale. UpToDate. Versiunea online 15.3, 9 mai 2007.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Managementul trombocitozei extreme în trombocitemia esențială cu risc scăzut de altfel; contează numărul? Blood. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Propuneri și raționamente pentru revizuirea criteriilor de diagnostic ale Organizației Mondiale a Sănătății pentru policitemia vera, trombocitemia esențială și mielofibroza primară: recomandări de la un grup de experți internaționali ad hoc. Blood. 2007; 110: 1092-7.