În timp ce 2017 se încheia, Lacy Gulley aștepta cu nerăbdare noul an. Femeia în vârstă de 31 de ani din Athens, Georgia, se logodise recent cu iubitul ei, Jay, și erau ocupați cu planificarea nunții lor din martie 2018. Totul mergea ca pe roate – până când ceea ce ea a presupus că era o umflătură benignă în sân s-a dovedit a fi o formă agresivă de cancer de sân.

De-a lungul verii, Gulley observase o umflătură tare în sânul drept. Având în trecut fibroadenoame – leziuni benigne, necanceroase ale sânului – în trecut, ea l-a ignorat în mare parte. În timpul examenului ginecologic anual al lui Gulley din noiembrie, chiar și medicul ei nu a părut prea îngrijorat, dar a rugat-o să o supravegheze în următoarele câteva săptămâni. Când nodul nu a dispărut până în decembrie, Gulley a programat o mamografie și o ecografie.

„Deși nu am primit oficial diagnosticul până în ianuarie 2018, erau deja 100% siguri că este vorba de cancer”, spune Gulley, acum în vârstă de 33 de ani. „Nu am niciun fel de antecedente familiale de cancer de sân, iar eu credeam la momentul respectiv că cancerul de sân este întotdeauna ereditar, așa că a fost foarte șocant. Să primești această veste este cu adevărat copleșitor și nu aveam nicio idee despre ce avea să urmeze.”

Din cauza vârstei sale tinere, medicii au vrut să înceapă imediat tratamentul. Ei au făcut trei biopsii, care au dezvăluit un subtip de cancer de sân cunoscut ca HER2 pozitiv. Femeile cu cancere de sân HER2-pozitiv au tumori cu niveluri mai ridicate ale unei proteine care promovează creșterea numite HER2, care vine de la „human epidermal growth factor receptor 2”. Ca urmare, aceste cancere cresc și se răspândesc mai agresiv decât alte tipuri de cancer de sân. Aproximativ unul din cinci cancere de sân are copii suplimentare ale genei HER2 (cunoscută sub numele de amplificare genetică), ceea ce duce la o supraexprimare (niveluri ridicate) a proteinei HER2.

Jennifer Campisano a primit un diagnostic de cancer de sân HER2-pozitiv în 2011, tot la o vârstă fragedă. Statutul HER2- pozitiv este mai frecvent în rândul pacientelor mai tinere cu cancer de sân, incidența mutațiilor fiind de 29,9% la pacientele cu vârste cuprinse între 15 și 29 de ani și de 25,5% la cele cu vârste cuprinse între 30 și 39 de ani. Când Campisano avea 32 de ani, ea și soțul ei, Chris, au avut primul lor copil, un băiat pe nume Quinn. Când acesta avea doar 3 luni și jumătate, Campisano a observat o umflătură de mărimea unei nuci în sânul drept.

După ce doi obstetricieni-ginecologi i-au spus că probabil nu era nimic, în cele din urmă a consultat un chirurg care a trimis-o direct la departamentul de radiologie pentru o mamografie și o ecografie.

„În mintea mea, încă nu mă gândeam la cancer, dar radiologul mi-a spus: „Sunt 99% sigură că este cancer””, spune Campisano, care locuiește în Phoenix. „După biopsii, m-au sunat și mi-au confirmat că este vorba de cancer de sân HER2-pozitiv. A fost dur. A trebuit să-mi înțărc fiul peste noapte, ceea ce a fost foarte dureros.”

Din fericire, peisajul tratamentului pentru acest tip de boală a evoluat considerabil în ultimele două decenii, odată cu dezvoltarea medicamentelor care țintesc proteina HER2. Chiar și astăzi, opțiunile de tratament continuă să apară pentru pacienți precum Campisano și Gulley, care au primit amândoi agenți mai noi ca parte a regimurilor lor pentru boala în stadii incipiente și au rămas liberi de cancer.

„În trecut, cancerul de sân HER2-pozitiv era cunoscut ca o boală mai agresivă, cu un prognostic mai prost decât cancerul de sân HER2-negativ”, spune Dr. Janice Lu, profesor clinic de medicină la University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center. „Dar, odată cu dezvoltarea și aprobarea a cinci medicamente care acum țintesc în mod specific HER2, a fi HER2 pozitiv nu mai este mai rău pentru pacienți decât a fi HER2 negativ.”

În cadrul studiilor clinice, cercetătorii testează alți câțiva agenți pentru cancerul de sân HER2-pozitiv cu o probabilitate mare de aprobare de către Food and Drug Administration (FDA). Aceștia se concentrează în principal pe tratarea pacienților în cadrul metastatic, ceea ce înseamnă că boala s-a răspândit dincolo de sân, și a celor a căror boală este rezistentă la medicamentele utilizate mai frecvent.

O gamă largă de tratamente

În 1987, oncologul Dr. Dennis Slamon de la UCLA a descoperit că proteina HER2 era prezentă la niveluri ridicate în anumite tipuri de cancer de sân. Proteina se găsește, de asemenea, pe suprafața celulelor mamare normale, dar unele celule canceroase mamare au de 40 până la 100 de ori mai mult HER2, care stimulează celulele tumorale să se dividă și să crească. Această supraexprimare a HER2, care a devenit cunoscută sub numele de „HER2 pozitivitate”, a fost legată de o probabilitate mai mare de metastaze și recidivă la pacienți, împreună cu o scădere a supraviețuirii generale, sau a duratei de viață măsurată de la începutul tratamentului.

După această descoperire, Slamon și colegii săi au avut o idee nouă: Ce-ar fi dacă activitatea proteinei HER2 ar putea fi blocată? Nu ar trebui ca acest lucru să oprească, în teorie, creșterea agresivă a celulelor canceroase? Această linie de gândire a dus la dezvoltarea revoluționară și la aprobarea rapidă de către FDA a primului medicament care vizează HER2 în 1998. De fapt, acesta a fost primul medicament care a vizat o proteină care contribuie la dezvoltarea și creșterea oricărui tip de cancer: Herceptin (trastuzumab).

Herceptin este un anticorp monoclonal „umanizat”, o moleculă creată în laborator care se atașează de celulele canceroase, inhibă funcția de factor de creștere a HER2 și atrage atacul sistemului imunitar. Într-un studiu clinic de fază 3, adăugarea Herceptin la chimioterapie a fost asociată cu mai multe răspunsuri, un timp mai lung până la progresia cancerului și o supraviețuire mai bună la pacientele cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv, comparativ cu chimioterapia singură. În 2006, a fost aprobat împreună cu chimioterapia pentru utilizare după intervenția chirurgicală, pentru a ajuta la prevenirea recidivei, în cancerele de sân HER2-pozitive în stadii incipiente.

Herceptin este, în general, bine tolerat, provocând reacții adverse ușoare până la moderate, cum ar fi dureri musculare, amețeli, dureri de cap, febră/frisoane și secreții nazale. Cu toate acestea, vine cu un mic risc de cardiotoxicitate – în special pentru femeile care au fost tratate și cu chimioterapie cu antracicline – care se manifestă, de obicei, prin disfuncții cardiace, în principal o afecțiune cunoscută sub numele de cardiomiopatie, care poate duce la insuficiență cardiacă congestivă.

„Obținem date pe termen lung privind rezultatele cu trastuzumab după aprobarea sa de către FDA în urmă cu peste 20 de ani, iar astăzi, dacă femeile sunt diagnosticate cu cancer de sân HER2-pozitiv, le putem spune că prognosticul lor este la fel de bun ca și în cazul celor cu boală HER2-negativă”, spune Dr. Sara Hurvitz, medic oncolog la UCLA. „Deși trastuzumab a nivelat terenul de joc, nu este în niciun caz un leac pentru 100% dintre pacienți. Pentru cancerul în stadiu incipient care recidivează ca boală metastatică, trastuzumab poate îmbunătăți rezultatele și poate ajuta pacientele să trăiască cu boala, dar nu vindecă, în cea mai mare parte.”

Mai recent, pacientele au beneficiat și de o terapie mai nouă care vizează HER2, numită Perjeta (pertuzumab), care a fost aprobată în 2012. Similar cu Herceptin, Perjeta este un anticorp monoclonal care se atașează la receptorii HER2 de pe suprafața celulelor canceroase mamare și le împiedică să primească semnale de creștere. Acesta țintește o zonă diferită a receptorului HER2 decât Herceptin, ceea ce înseamnă că poate acționa ca tratament complementar sau poate servi ca terapie alternativă pentru boala rezistentă la Herceptin.

Acest medicament este utilizat atât în cancerele de sân HER2-pozitive în stadiu incipient, cât și în cele metastatice.

Pentru femeile cu cancer de sân HER2-pozitiv în stadiu incipient, standardul de tratament este în prezent chimioterapia plus Herceptin. Regimurile tipice de chimioterapie includ AC-TH, sau Adriamicină (doxorubicină) și Cytoxan (ciclofos-famidă), urmate de un taxan care se administrează concomitent cu Herceptin. Recent, a devenit mai frecventă utilizarea TCHP, care include docetaxel și carboplatin administrate concomitent cu Herceptin și Perjeta.

Aceasta minimizează riscurile cardiace asociate cu Adriamcyin împreună cu Herceptin. Pacientele care urmează oricare dintre cele două regimuri vor încheia cu Herceptin (și Perjeta dacă este utilizat împreună cu chimioterapia) după terminarea porțiunii de chimioterapie, astfel încât să fie administrat un an întreg de terapie cu anticorpi.

În contextul metastatic, standardul de îngrijire pentru tratamentul inițial este o combinație de Herceptin, chimioterapie și Perjeta. Studiile au constatat că 15% până la 25% dintre pacientele cu cancer de sân în stadiu incipient, HER2-pozitiv, prezintă în cele din urmă recidivă metastatică după tratamentul inițial. Atunci, prognosticul este slab, cele mai multe recurențe implicând o boală metastatică incurabilă, deși unele paciente pot supraviețui mulți ani cu cancerul lor controlat de mai multe medicamente disponibile.

„În contextul metastatic, nu vindecăm marea majoritate a pacientelor cu boală HER2-pozitivă, iar rezistența apare”, spune Dr. Sara Tolaney, director asociat al Susan F. Smith Center for Women’s Cancers de la Dana-Farber Cancer Institute din Boston. „Dar pacientele continuă să trăiască mai mult pentru că pot trece de la un tratament la altul. Acum există mai multe opțiuni la care se poate recurge pe măsură ce se dezvoltă rezistența și există, de asemenea, modalități inteligente de a depăși rezistența.”

În 2012, Campisano a început regimul TCH împreună cu chirurgia și radioterapia. Când se părea că cancerul a recidivat, medicii i-au administrat Perjeta, recent aprobat, împreună cu Herceptin și chimioterapie. La mai puțin de o săptămână după nunta ei din 2018, Gulley a fost, de asemenea, tratată cu Perjeta împreună cu regimul AC-TH în urma mastectomiei sale. Agentul fusese deja aprobat de mai bine de cinci ani pentru a trata atât cancerul de sân HER2-pozitiv metastatic, cât și boala în stadiu incipient înainte de operație, iar în 2017 a obținut aprobarea de a fi administrat după operație pentru boala în stadiu incipient.

„Am fost sub tratament cu Perjeta timp de un an, iar medicii mei m-au avertizat că diareea este un efect secundar comun”, spune Gulley. „Cu siguranță am observat asta la începutul tratamentului, dar corpul meu s-a obișnuit cu ea, cred, pentru că, la sfârșitul anului, nu a fost la fel de rău. Am folosit Imodium fără prescripție medicală și lucruri de genul acesta pentru a o combate.”

Cu combinația de Perjeta și Herceptin, Campisano a avut efecte secundare foarte ușoare – mâncărimi ale pielii și nas care curgea – dar acestea nu au fost nimic în comparație cu ceea ce a simțit în timpul chimioterapiei. Din păcate, tomografiile ei încă arătau ceea ce părea a fi cancer după tratamentul inițial, așa că a început să ia Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, cunoscut și sub numele de T-DM1).

Kadcyla este un tip de conjugat anticorp-medicament, o clasă emergentă de agenți compusă dintr-un anticorp legat de un medicament anticancerigen foarte puternic. Aceștia combină capacitatea de căutare a căldurii a terapiei țintite cu puterea de ucidere a cancerului a chimioterapiei. În 2013, Kadcyla a fost aprobat pentru pacienții cu cancer de sân HER2- pozitiv metastatic care au fost tratați anterior cu Herceptin și taxani. La începutul acestui an, a obținut aprobarea pentru utilizarea în context adjuvant (post-chirurgical) pentru boala în stadiu incipient. Reacțiile adverse frecvente includ oboseală, greață, dureri osoase și articulare, dureri musculare și constipație.

În cadrul studiului de fază 3 KATHERINE, Kadcyla administrat după intervenția chirurgicală a redus semnificativ riscul de recidivă invazivă a cancerului de sân sau de deces din orice cauză cu 50% comparativ cu Herceptin la pacientele care au avut boală reziduală după tratamentul neoadjuvant (prechirurgical). O analiză a arătat că, dintre cele 1.486 de paciente din cadrul studiului, 165 din grupul Herceptin și 91 din grupul Kadcyla au prezentat boală invazivă sau deces. În plus, la trei ani, 88,3% dintre cele care au luat Kadcyla față de 77% dintre cele care au luat Herceptin nu prezentau boală invazivă.

Campisano a luat Kadcyla timp de aproape trei ani. În 2016, o biopsie pulmonară a dezvăluit că ceea ce părea a fi cancer în plămânii ei era, de fapt, o boală autoimună care poate mima cancerul la scanări. A fost scoasă de la tratament și în cele din urmă a fost testată fără cancer. Chiar dacă nu avea nevoie de T-DM1, ea se referă la acesta ca la „un medicament minune.”

O altă opțiune atât în cancerul de sân HER2-pozitiv în stadiu incipient, cât și în cel metastatic este Nerlynx (neratinib). În boala în stadiu incipient, medicamentul este aprobat pentru terapia postchirurgicală prelungită după chimioterapie și Herceptin pentru a reduce riscul de recidivă. Nerlynx este un inhibitor de kinază, care blochează enzimele care favorizează creșterea celulară. În mod specific, acesta inhibă activitatea HER2 și a altor enzime din familia sa. În cadrul unui studiu clinic de fază 3, 94% dintre cei care au luat Nerlynx nu au înregistrat nicio progresie a bolii în decurs de doi ani, față de 91% în grupul placebo. Efectele secundare frecvente au inclus diaree, vărsături și greață.

Rezultatele unui studiu mai recent de fază 2 au arătat că asocierea Nerlynx cu un medicament de chimioterapie numit capecitabină are un efect asupra pacienților cu cancer de sân HER2-pozitiv care au metastaze cerebrale.

„Neratinib este remarcabil pentru că are activitate în cazul metastazelor cerebrale HER2-pozitive, care apar la aproximativ 50% dintre pacienții cu boală metastatică”, spune Tolaney. „Are deja aprobarea FDA în cadrul adjuvant pentru pacienții care au terminat un an de trastuzumab și probabil că va obține aprobarea în viitorul apropiat pentru cadrul metastatic, pe baza rezultatelor studiului.”

În cele din urmă, inhibitorul de kinază Tykerb (lapatinib) a fost aprobat în 2007 pentru tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-pozitiv, mai întâi cu chimioterapia Xeloda (capecitabină) și, mai târziu, cu medicamentul de blocare hormonală letrozol pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân cu hormoni care exprimă în exces receptorul HER2. Un studiu din 2009 a arătat că adăugarea de Tykerb a fost asociată cu o creștere de 5,2 luni a timpului median fără progresie a bolii, comparativ cu administrarea de letrozol singur (8,2 luni cu combinația de medicamente față de 3,0 luni doar cu letrozol).

Noi medicamente sunt promițătoare

„Pacientele au o mulțime de opțiuni și există mai multe terapii noi în studiile clinice, dintre care unele sunt foarte promițătoare”, spune Hurvitz. „Trei dintre acestea merită menționate în mod special: tucatinib, o pastilă care pare a fi mai sigură decât neratinib și lapatinib, deoarece nu provoacă atât de multă diaree; DS-8201, un alt conjugat anticorp-medicament cu o încărcătură chimică diferită de Kadcyla; și margetuximab, care este similar cu trastuzumab.”

Toți cei trei agenți experimentali s-au dovedit extrem de promițători în combaterea bolii HER2-pozitive și se așteaptă să obțină aprobarea FDA în viitorul apropiat. Studiul HER2CLIMB investighează în prezent tucatinib, un inhibitor de tirozin kinază specific HER2, împreună cu Herceptin și

capecitabină la pacienți cu cancer de sân HER2-pozitiv metastatic. Acesta poate penetra bariera hemato-encefalică mai bine decât medicamentele cu anticorpi precum Herceptin și Perjeta și a demonstrat un răspuns specific pentru creier la cinci din 12 pacienți cu metastaze cerebrale. Hurvitz se așteaptă ca tucatinib

să obțină aprobarea FDA în următoarele șase până la 12 luni.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) asociază Herceptin cu un medicament chimioterapeutic – un inhibitor de topoizomerază numit deruxtecan, care întrerupe replicarea ADN-ului în celulele canceroase și este „ghidat” mai specific către celulele HER2-pozitive, în timp ce cruță în mare parte celulele normale.

FDA a acordat acestui conjugat anticorp-medicament experimental desemnarea de terapie inovatoare, accelerând dezvoltarea și revizuirea sa, ca tratament potențial pentru pacienții cu cancer de sân HER2-pozitiv, local avansat sau metastatic, care au fost tratați anterior cu Herceptin și Perjeta și care au progresia bolii după T-DM1. Într-un studiu de fază 1, 54,5% dintre femeile HER2-pozitive tratate cu DS-8201 au văzut cum cancerul lor a răspuns la medicament.

„DS8201 este un medicament în plină ascensiune de care toată lumea este foarte încântată. El livrează o încărcătură utilă diferită în celula canceroasă decât TDM-1 și, de asemenea, permite în mod unic efectul bystander”, a spus Tolaney. „Acest lucru înseamnă că o parte din medicamentul care intră într-o celulă canceroasă poate trece prin membrana sa celulară în celulele canceroase vecine, care apoi le ucide.”

Un anticorp monoclonal studiat mai recent, margetuximab, a fost descris ca fiind o versiune optimizată a Herceptinului. O secțiune a anticorpului a fost proiectată pentru a implica mai bine sistemul imunitar în lupta împotriva bolii. În cadrul studiului SOPHIA de fază 3, pacienții cu cancer de sân HER2-pozitiv metastatic care au luat medicamentul experimental împreună cu chimioterapia au avut o supraviețuire mediană fără progresie de 5,8 luni, comparativ cu 4,9 luni pentru cei tratați cu Herceptin și chimioterapie.

„Aceste noi medicamente sunt stele în ascensiune în mediul metastatic, iar mulți alți agenți sunt în prezent în curs de testare”, spune Lu. „Pacienții cu cancer de sân HER2-pozitiv ar trebui să discute cu medicii lor care este standardul de îngrijire, următorii pași pentru tratament, orice studii clinice care sunt potențial disponibile și, bineînțeles, posibilele efecte secundare.”

Deși continuă să se adapteze la o nouă normalitate după cancer, Gulley și Campisano sunt recunoscători că nu mai au cancer și sunt plini de speranță cu privire la disponibilitatea din ce în ce mai mare a opțiunilor de tratament pentru boala lor. Gulley a suferit o mastectomie pe partea stângă în luna februarie a acestui an, după ce o mamografie a dezvăluit calcificări în sânul rămas. De asemenea, la vârsta de 33 de ani a fost pusă la menopauză chimică, ceea ce înseamnă bufeuri, transpirații nocturne și oboseală.

„După nuntă, în loc să merg în luna de miere, am început chimioterapia. Totul a fost un adevărat vârtej”, a spus Gulley. „Fiind proaspăt căsătorită, este foarte greu. Menopauza are o mulțime de efecte secundare negative, din punct de vedere sexual și nu numai. Acea teamă de recidivă este și ea mereu prezentă, dar sunt atât de recunoscătoare pentru cele două medicamente care au fost disponibile pentru a mă trata.”

Campisano a trecut și ea prin menopauză precoce, indusă de chimioterapie. Ea a ieșit în cele din urmă din acea menopauză și, în mod surprinzător, a rămas însărcinată cu al doilea copil. Dar haosul de a avea un nou-născut, apoi un diagnostic și un tratament pentru cancer, urmat de un alt copil au lăsat-o epuizată fizic și psihic.

„Nu cred că am avut timp să procesez nimic la început. Soțul meu și cu mine nu eram căsătoriți nici măcar de trei ani când am fost diagnosticată, iar astăzi am rămas cu probleme de amplitudine a mișcărilor, probleme de imagine corporală, o mastectomie bilaterală și o tulburare de stres post-traumatic”, spune Campisano. „Știu că nu avem un leac pentru cancerul de sân metastatic HER2-pozitiv, dar este minunat că aceste noi medicamente funcționează pentru unii oameni.”

.