Aproximativ un sfert dintre pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (ICC) au un interval QRS prelungit (≥120 ms) pe ECG-ul de suprafață.1 Într-o notă paralelă, bărbații cu un bloc de ramură completă (BBB) prezintă o incidență mai mare de ICC prospectiv.2 În plus, intervalul QRS electrocardiografic prelungit este asociat cu o creștere a masei ventriculare stângi (LV) ecocardiografice în secțiune transversală la persoanele fără antecedente de ICC sau infarct miocardic (IM).3 Aceste observații ridică posibilitatea ca prelungirea duratei QRS să fie un marker al remodelării ventriculare adverse. Într-adevăr, prelungirea QRS a fost în centrul unor cercetări intense, deoarece terapia de resincronizare cardiacă a apărut ca o opțiune terapeutică la pacienții cu ICC care au o durată QRS ≥130 ms.4 S-a raportat că terapia de resincronizare cardiacă reduce morbiditatea4 și mortalitatea5 și inversează remodelarea LV la pacienții cu ICC.6

Nu este clar, totuși, dacă asocierea BBB completă cu un risc crescut de ICC2,7 se datorează unei sarcini mai mari a factorilor de risc,2,8 consecința unei mase mai mari asociate a LV3,9,10 sau a disfuncției sistolice,11 sau dacă este atribuibilă contracției disincrone2,11,12. De asemenea, nu se știe dacă gradele mai mici de prelungire a QRS (<120 ms) prezic un risc viitor de ICC.

Am emis ipoteza că există un gradient de creștere a riscului de ICC odată cu creșterea intervalului QRS electrocardiografic și că asocierea intervalului QRS cu riscul de ICC poate fi mediată de masa crescută a LV și/sau disfuncția sistolică asimptomatică a LV.3,9-11 În consecință, am examinat relațiile dintre durata QRS pe un ECG de rutină și incidența CHF la urmărire într-un eșantion mare, bazat pe comunitate.

Metode

Desenul și criteriile de selecție ale Framingham Heart Study au fost descrise anterior.13 Au fost eligibile (n=2081) persoanele din cohorta inițială care au participat la al 16-lea (1979-1981) sau al 17-lea (1982-1984) ciclu bienal de examinare și care au avut înregistrări ECG computerizate disponibile la aceste examinări. Înregistrările ECG au fost obținute la participanți pe parcursul a 2 cicluri consecutive (de la mijlocul examenului 16 până la partea inițială a examenului 17). La fiecare examinare, participanții au fost supuși la anamneză, examinare fizică, inclusiv măsurarea tensiunii arteriale, antropometrie și evaluarea de laborator a factorilor de risc. Participanții au fost supuși, de asemenea, unei ecocardiografii transtoracice 2D ghidate în mod M la ciclul de examinare 16.

Am exclus persoanele la examinările inițiale din următoarele motive: ICC prevalentă (după criteriile Framingham, a se vedea mai jos; Referința 14) sau IM sau utilizarea de medicamente antiaritmice sau implantarea anterioară a unui stimulator cardiac permanent (n=187). După excluderi, au rămas eligibili 1759 de participanți (1113 femei). A fost obținut consimțământul în cunoștință de cauză de la toți participanții, iar studiul a fost aprobat de către Institutional Review Board de la Boston Medical Center.

Asigurarea CHF

Toți participanții la Studiul Framingham sunt sub supraveghere continuă pentru dezvoltarea evenimentelor de boli cardiovasculare, inclusiv CHF. Un grup de 3 investigatori experimentați analizează toate dosarele medicale pentru adjudecarea evenimentelor suspecte de boli cardiovasculare. Diagnosticul unui prim episod de ICC se bazează pe criteriile Framingham Heart Study,14 care au o specificitate ridicată pentru detectarea ICC.15 Prezența a 2 criterii majore sau a 1 criteriu major și 2 criterii minore a fost utilizată pentru a defini un episod de ICC. Criteriile au fost atribuite CHF numai în absența unei explicații alternative a simptomelor și semnelor prin alte afecțiuni medicale (de exemplu, ciroză, insuficiență renală sau boală pulmonară cronică).

Măsurători electrocardiografice

La examinările inițiale, ECG-urile computerizate au fost obținute pe un sistem simultan cu 3 canale (Marquette Electronics). Configurația standard cu 12 derivații și derivațiile ortogonale XYZ au fost înregistrate în formă analogică și au fost digitizate și citite de programul IBM Bonner (V2).16 Programul a analizat toate cele 12 derivații și a măsurat durata maximă a QRS cu o precizie de 2 ms.

La fiecare examinare bienală ulterioară, s-a obținut un ECG computerizat standard cu 12 derivații în repaus. ECG-urile de la aceste vizite au fost interpretate de un medic din cadrul Heart Study, iar durata maximă a QRS a fost înregistrată la cea mai apropiată valoare de 10 ms, pe baza evaluării tuturor celor 12 derivații.

Au fost utilizate următoarele criterii susținute de un grup de lucru al Organizației Mondiale a Sănătății17 pentru a clasifica BBB: BBB stâng (LBBB) a fost definit ca un QRS ≥120 ms, absența undelor Q și prezența undelor R cu noduri largi în V5 și V6; prezența QS monofazice în V1 și V2; și absența undelor R secundare în V1.17 Criteriile utilizate pentru BBB drept (RBBB) au fost durata QRS ≥120 ms; unde R largi și crestate (modele rsr′, rsR′ sau rSR′) în V1 și V2; și unde S largi, adânci și crestate în V5 și V6.17 Toate ECG-urile cu QRS ≥120 ms care nu au îndeplinit criteriile pentru LBBB sau RBBB au fost clasificate ca fiind „nedeterminate. „17

Măsuri ecocardiografice

Toți participanții au fost supuși unei ecocardiografii de rutină transtoracică 2D ghidată în mod M la al 16-lea ciclu de examinare. Pentru participanții cu măsurători electrocardiografice computerizate la examinarea 17, am folosit datele ecocardiografice de la examinarea 16 (≈2 ani înainte). Toate măsurătorile ecocardiografice au fost obținute prin utilizarea tehnicii „leading edge”.18 Masa LV a fost calculată prin utilizarea formulei standardizate.19 Scurtarea fracțională (FS) LV a fost utilizată ca indicator al funcției sistolice LV, o valoare de <0,29 indicând disfuncție sistolică.20

Analize statistice

Rezultatul primar de interes a fost incidența unui prim episod de ICC în timpul urmăririi până în decembrie 2003.

Durata QRS ca variabilă categorială

Am definit 3 categorii de intervale QRS17: <100 ms (referent), 100 până la 119 ms (BBB incomplet) și ≥120 ms (BBB complet). Ratele evenimentelor de ICC au fost calculate la 1000 de ani-persoană pentru fiecare categorie de QRS și, de asemenea, în funcție de tipul de BBB. Curbele Kaplan-Meier au fost estimate pentru a ilustra relațiile dintre categoriile QRS de referință și supraviețuirea fără ICC. Am verificat dacă a fost îndeplinită ipoteza proporționalității hazardurilor.

Regresia proporțională a hazardului Cox multivariabil21 a fost utilizată pentru a compara incidența CHF la participanții cu o BBB incompletă și BBB completă cu cea la persoanele cu o durată normală a QRS (grupul de referință). Am testat, de asemenea, o tendință de creștere a CHF între cele 3 categorii de QRS. Au fost evaluate două seturi de modele de regresie, ajustând pentru: (1) vârsta și sexul; și (2) vârsta, sexul, indicele de masă corporală (IMC), statutul de fumător, diabetul zaharat, tensiunea arterială sistolică, utilizarea tratamentului antihipertensiv, boala valvulară (suflu sistolic ≥grad 3/6 sau orice suflu diastolic la examinarea fizică) și IM la urmărire. Toate covariatele, inclusiv categoria de durată QRS, au fost modelate ca variabile dependente de timp; valorile au fost actualizate la fiecare 2 ani pe baza observațiilor obținute la examinările de rutină din cadrul Heart Study.

Am examinat dacă asociațiile potențiale ale intervalului QRS cu incidența ICC au fost mediate de creșterea masei LV3,9,10 sau de disfuncția sistolică LV11,22 prin efectuarea unor analize suplimentare. Inițial, am repetat toate analizele după ce am exclus indivizii cu un FS <0,29 (Tabelul 3, modelul 2). Apoi, am repetat analizele în subgrupul menționat anterior, ajustând pentru masa LV inițială (ca variabilă continuă) în plus față de toate celelalte covariate (toate covariatele modelate ca variabile dependente de timp, altele decât masa LV; Tabelul 3, modelul 3). În cele din urmă, am repetat analizele menționate mai sus, dar cu ajustarea suplimentară pentru FS de bază ca variabilă continuă (Tabelul 3, modelul 4).

Durata QRS de bază ca variabilă continuă

Am evaluat modelele Cox cu durata QRS de bază modelată ca variabilă continuă (transformată logaritmic pentru a normaliza distribuția). Au fost evaluate două seturi de modele care se ajustează pentru următoarele: (1) vârsta și sexul; și (2) toate celelalte covariate la momentul inițial (conform listei de mai sus). Spre deosebire de categoriile QRS, nu am actualizat valorile continue ale duratei QRS la fiecare 2 ani, deoarece examinările de urmărire nu au folosit același program IBM pentru măsurătorile QRS; așa cum s-a menționat anterior, măsurătorile la examinările ulterioare au fost făcute la cea mai apropiată 10 ms, în timp ce măsurătorile la examinările de bază au fost făcute la cea mai apropiată 2 ms.

Pentru a obține informații despre potențiala neliniaritate a asocierilor dintre durata QRS și riscul de ICC, am examinat modelele aditive generalizate Cox folosind spline penalizate.23 Analiza spline permite examinarea relației doză-răspuns între durata QRS și riscul de ICC cu mai multă acuratețe decât prin analizele standard care utilizează categoriile QRS, care pot să nu descrie în mod adecvat tendințele din date și nu utilizează în mod eficient informațiile din cadrul categoriilor.24

Analize suplimentare

Modificarea efectului

Am evaluat modificarea efectului în funcție de vârstă (< față de ≥70 de ani), sex, IMC (< față de ≥30 kg/m2) și hipertensiune arterială prin încorporarea unor termeni de interacțiune corespunzători în modelele multivariabile care testează tendința de creștere în cadrul categoriilor de durată QRS.

Durata QRS în intervalul normal și incidența CHF

În timp ce analizele primare s-au concentrat asupra întregului interval de valori QRS, am efectuat analize suplimentare pentru a investiga dacă a existat un gradient de creștere a riscului de CHF pentru durata QRS în intervalul normal (<100 ms). În acest scop, am utilizat analize dependente de timp, în care persoanele cu QRS <100 ms au fost clasificate la fiecare examinare bienală în 2 grupuri: QRS ≤80 ms (referent) și QRS >80 ms.

Tipul de BBB la momentul inițial și incidența CHF

Am investigat, de asemenea, dacă incidența CHF a variat în funcție de tipul de BBB la momentul inițial în modelele Cox (ajustând pentru covariatele clinice inițiale și IM la urmărire) care au comparat indivizii cu BBB stâng, drept și nedeterminat (așa cum au fost definite mai sus) cu grupul referent (interval QRS <100 ms).

Tipul de insuficiență cardiacă asociat cu categoria de durată QRS de bază

Pentru a obține informații despre tipul de insuficiență cardiacă (sistolică versus diastolică) asociat cu categoriile QRS, am analizat rapoartele ecocardiografice la un subgrup de participanți care au avut evaluarea funcției sistolice LV în termen de 30 de zile de la prima lor spitalizare pentru ICC într-o perioadă de timp contemporană (1989-1998). S-a presupus că ICC se datorează disfuncției sistolice dacă fracția de ejecție estimată a LV (LVEF) obținută din înregistrările de spitalizare a fost <0,50, în timp ce o fracție de ejecție ≥0,50 a fost considerată în concordanță cu ICC diastolică.25

Toate analizele au fost efectuate cu ajutorul SAS.26 Afișarea raportului de hazard ajustat multivariabil pe o scară logaritmică în funcție de durata QRS a fost generată cu ajutorul S-Plus. O valoare P de 2 fețe <0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

Rezultate

Caracteristicile de bază ale eșantionului nostru sunt afișate în tabelul 1. Prevalența hipertensiunii arteriale a crescut de-a lungul categoriilor de durată QRS.

Incidența CHF la urmărire

În timpul urmăririi (medie, 12,7 ani; interval, 0,4 până la 22,3 ani), 324 de participanți (205 femei) au dezvoltat CHF, inclusiv 231 (17,3%) din 1339 de indivizi din grupul QRS normal, 62 (20,2%) din 307 persoane cu BBB incomplet și 31 (27,4%) din 113 participanți cu BBB complet. Supraviețuirea fără ICC a scăzut odată cu creșterea categoriei de bază a duratei QRS (Figura 1; log-rank P<0,0001). Ratele de incidență a ICC au crescut de-a lungul categoriilor de durată QRS într-o manieră gradată la ambele sexe (Tabelul 2). Un istoric de IM anterior în decurs de 1 săptămână de la debutul CHF a fost prezent în 57 (24,7%) din 231 de evenimente CHF în grupul QRS normal, în 10 (16,1%) din 62 de evenimente CHF în grupul BBB incomplet și în doar 4 (12,9%) din 31 de evenimente CHF în grupul BBB complet.

Modeluri multivariabile cu categorii de durată QRS

În modelele Cox multivariabile dependente de timp (covariate și categorii de durată QRS actualizate la fiecare 2 ani), BBB incompletă a fost asociată cu un risc de 1.43 de ori riscul de ICC (P=0,03), în timp ce persoanele cu BBB completă au prezentat un risc de ICC de 1,74 de ori mai mare (P<0,001) în comparație cu grupul de referință (tabelul 3, modelul 1). Creșterea graduală a riscului de ICC în funcție de categoriile QRS a fost confirmată în modelele de tendință.

La momentul inițial, 1091 de indivizi (62%) aveau date privind FS ecocardiografic. Am comparat grupul de indivizi cu ecocardiograme adecvate cu cei cu ecocardiograme inadecvate și am observat rate similare de incidență a CHF în general și în cele 3 categorii QRS (date neevidențiate). În analizele celor 1070 de indivizi cu FS ≥0,29 (după excluderea a 21 de indivizi cu FS diminuat), rezultatele analizelor noastre primare au rămas robuste (tabelul 3, modelul 2). La ajustarea suplimentară pentru masa LV de bază și FS secvențial (Tabelul 3, modelele 3 și 4), asocierea BBB completă cu riscul de CHF a fost menținută, dar relațiile dintre BBB incompletă și riscul de CHF au devenit la limită semnificativă din punct de vedere statistic. În aceste modele, creșterea gradată a riscului de ICC pe categorii de QRS a rămas robustă (tendință pe categorii, tabelul 3, modelele 3 și 4).

Modele multivariabile cu durata QRS de bază ca variabilă continuă

În modelele multivariabile cu durata log-QRS de bază modelată ca variabilă continuă, incidența CHF a crescut cu un interval QRS mai lung în modelele ajustate în funcție de vârstă și sex și în modelele multivariabile (HR per SD, 1,23; 95% CI, 1,08 până la 1,38; P<0,001). O creștere de 1-SD (0,15) a log-QRS corespunde unei creșteri de 1,2 ori a duratei QRS în unități originale, sau aproximativ o creștere de 20 ms; astfel, aceasta poate reprezenta o creștere de la 80 la 100 ms sau de la 100 la 120 ms. Examinarea spline de regresie a demonstrat o creștere a riscului de ICC odată cu creșterea duratei QRS de bază, care a devenit mai abruptă pentru valorile QRS ≥100 ms (Figura 2).

Analize suplimentare

Modificarea efectului

Nu a existat nicio modificare a efectului în funcție de sex, IMC sau starea de hipertensiune arterială. La stratificarea eșantionului nostru în 2 grupe de vârstă (<70 versus ≥70 ani), asocierea duratei QRS cu incidența CHF a rămas semnificativă din punct de vedere statistic pentru persoanele cu vârsta ≥70 ani (HR per SD increment în log QRS, 1,26; 95% CI, 1,07 la 1,48; P=0,005), dar a fost atenuată la cei <70 ani (HR per SD increment în log QRS, 1,13; 95% CI, 0,96 la 1,34; P=0,13).

Durata QRS în intervalul normal (<100 ms) și incidența CHF

Tipul de BBB la momentul inițial și incidența CHF

Între indivizii cu BBB completă la momentul inițial, cei cu LBBB au înregistrat cele mai mari rate de ICC, cei cu RBBB au avut cele mai mici rate, iar cei cu BBB nedeterminată au avut rate intermediare de ICC (tabelul I, disponibil într-un supliment online la http://www.hypertensionaha.org). În analizele multivariabile, LBBB și BBB nedeterminată au fost asociate cu o incidență mai mare a CHF (HR ajustat, 4,45; 95% CI, 2,33 până la 8,51 pentru LBBB; P=0,0001; HR ajustat, 2,18; 95% CI, 1,13 până la 4,20 pentru BBB nedeterminată; P=0,02), în timp ce indivizii cu RBBB nu au avut un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic de CHF (HR ajustat, 1,73; 95% CI, 0,93 până la 3,21; P=0.08) în comparație cu cei cu o durată QRS <100 ms.

Tipul de insuficiență cardiacă asociat cu categoria de durată QRS de bază

În analizele exploratorii, am evaluat 82 de participanți (25% din cazurile de ICC) care au fost supuși unei evaluări ecocardiografice în termen de 30 de zile de la prima lor spitalizare pentru ICC (folosind estimări ale FEVS din înregistrările de spitalizare). Dintre aceste cazuri de CHF, 64% (37 din 58) din grupul de durată normală a QRS, 50% (7 din 14) din grupul BBB incomplet și 50% (5 din 10) din categoria BBB complet au avut o LVEF <0,50.

Discuție

Constatări principale

Constatările noastre principale sunt de 3 ori. În primul rând, am observat o asociere semnificativă a duratei QRS mai lungi cu creșterea riscului de ICC. BBB incompletă și completă au fost asociate cu un risc de 1,5 și, respectiv, 2 ori mai mare de ICC. La ajustarea pentru masa LV de bază și FS, asocierea BBB completă cu riscul de CHF a rămas robustă. Cu toate acestea, asocierea BBB incomplete cu riscul de CHF a devenit aproape semnificativă, sugerând că o masă LV mai mare și o funcție sistolică mai mică pot media, în parte, riscul mai mare de CHF în acest grup. În analizele secundare restrânse la persoanele cu un QRS <100 ms, am observat o tendință de creștere a CHF în acest interval care nu a atins semnificația statistică, în concordanță cu riscul mai abrupt pentru CHF dincolo de acest prag în spline de regresie. În al doilea rând, BBB incomplet și complet la momentul inițial a reprezentat o proporție modestă (30%) de evenimente CHF la urmărire. Am avut o putere statistică limitată pentru a analiza variația riscului de CHF în funcție de tipul de BBB. Majoritatea evenimentelor de ICC au avut loc la persoanele cu o durată QRS inițială normală. În al treilea rând, în analizele secundare ale unui subgrup de indivizi care au fost supuși evaluării ecocardiografice în termen de 30 de zile după prima spitalizare pentru ICC, BBB incompletă și completă au fost asociate atât cu ICC sistolică, cât și diastolică.

Mecanisme posibile pentru asocierea duratei QRS mai lungi cu riscul de ICC

Există mai multe mecanisme care pot explica asocierea observată a duratei QRS mai lungi cu riscul de ICC. În primul rând, este posibil ca asocierea QRS electrocardiografic cu CHF să fie confundată de povara mai mare a factorilor de risc, cum ar fi hipertensiunea arterială,8 diabetul2 sau boala cardiacă ischemică,27 la persoanele cu BBB. Pentru a reduce potențiala confuzie, am exclus participanții cu ICC prevalentă și IM la momentul inițial și am ajustat pentru hipertensiune arterială și alți factori de risc (inclusiv IM).

În al doilea rând, este de conceput că durata mai lungă a QRS poate fi asociată cu modificări ale structurii și funcției LV.3,9-11,22,28 Am efectuat analize suplimentare excluzând participanții cu un FS redus și am ajustat pentru masa LV și FS. În aceste analize, asocierea BBB completă cu un risc mai mare de CHF a rămas robustă, dar relațiile dintre BBB incompletă și riscul de CHF au fost atenuate. Aceste rezultate sugerează că asocierea duratei QRS mai lungi cu modificări structurale și funcționale ale LV3,9-11,22 poate explica parțial riscul crescut de CHF observat cu BBB incompletă.

Un al treilea mecanism poate fi prevalența mai mare a disincroniei ventriculare la indivizii cu QRS mai lung, care poate favoriza riscul de CHF. Deoarece examinarea de bază a precedat utilizarea ecocardiografiei 2D și Doppler, nu am putut explora această posibilitate. În general, este de conceput că toate cele 3 mecanisme fiziopatologice contribuie la riscul crescut de ICC la indivizii cu durată QRS mai mare.

Limitări

Este dificil de concluzionat, pe baza studiului nostru epidemiologic, că asocierea dintre durata QRS mai mare și riscul mai mare de ICC este una cauzală. Chiar dacă durata QRS ar fi un simplu marker (și nu o cauză) al riscului de ICC, ușurința de măsurare și disponibilitatea de rutină ar face din aceasta un indicator potențial util al riscului. Este demn de remarcat, totuși, faptul că durata QRS satisface mai multe dintre criteriile lui Hill29 pentru cauzalitatea asociațiilor, inclusiv prelungirea duratei QRS a antepronunțat CHF (relații temporale), relația doză-răspuns observată, constatări consecvente în mai multe modele și o asociere cauzală plauzibilă din punct de vedere biologic este (după cum se detaliază în secțiunea de mai sus). Se știe că măsurarea duratei QRS este dependentă de operator, iar reproductibilitatea măsurătorilor este redusă de prezența anomaliilor de conducere.30 Pentru unele dintre analizele noastre care au utilizat categoriile QRS, am combinat evaluarea categoriilor QRS la momentul inițial (care au fost computerizate) cu cea de la examinările de urmărire (care au fost determinate manual de către medici); susținem că constatarea statutului categoriilor QRS nu va fi influențată în mod major de această strategie. Cu toate acestea, am utilizat doar măsurătorile QRS de bază atunci când durata QRS a fost modelată ca o variabilă continuă. Eșantionul nostru de persoane cu ecocardiograme disponibile a fost de dimensiuni modeste; prin urmare, rezultatele analizelor noastre de subgrupuri justifică confirmarea prin studii de mari dimensiuni. Utilizarea FS prin ecocardiografie în modul M ca indicator al funcției sistolice LV este o limitare suplimentară, deoarece o astfel de evaluare reflectă funcția sistolică a segmentelor LV bazale. În plus, deși am ajustat pentru masa LV, nu am luat în considerare funcția diastolică a LV, deoarece astfel de măsuri nu au fost disponibile la examinările de bază. Este important de subliniat generalizabilitatea limitată a rezultatelor noastre la alte etnii, având în vedere că eșantionul Framingham este covârșitor de alb.

Concluzii

În eșantionul nostru mare, bazat pe comunitate, de persoane de vârstă mijlocie și vârstnice fără ICC și IM anterioare, durata QRS electrocardiografic mai mare a fost asociată cu un risc ridicat de ICC. Asocierea a fost cea mai izbitoare la persoanele cu BBB completă, care au prezentat un risc de 2 ori mai mare de ICC în comparație cu persoanele cu o durată QRS normală (<100 ms). Studii prospective suplimentare de dimensiuni mai mari ale eșantioanelor multietnice sunt justificate pentru a confirma constatările noastre și pentru a elucida mecanismele care stau la baza asocierii observate.

Note de subsol

.