Clasica „durere de cap hipertensivă”, prezentă la trezire, de natură pulsatilă și care dispare în timpul dimineții, a fost descrisă în urmă cu 90 de ani de Janeway.1 Pacienții săi au descris-o „atât de frecvent încât aproape am ajuns să o consider ca fiind un simptom tipic hipertensiv. „1 Au urmat rapoarte similare; aproximativ jumătate dintre pacienți au raportat dureri de cap.2 Cu toate acestea, punctul de vedere al lui Janeway a fost respins în favoarea unei interpretări conform căreia cefaleea era „o tulburare socio-psihologică precipitată de recunoașterea hipertensiunii. „2 Aceasta a urmat demonstrației făcute în urmă cu 50 de ani pe 200 de pacienți consecutivi cu hipertensiune arterială, conform căreia cefaleea era frecventă (74%) la 96 de pacienți cărora li se spusese că au hipertensiune arterială, dar neobișnuită (16%) la 104 pacienți cărora nu li se spusese acest lucru (cele 2 grupuri erau comparabile în ceea ce privește tensiunea arterială și alți factori)3; această constatare a fost confirmată ulterior într-un studiu mai mare (n=3858).4 Explicațiile ulterioare au fost că hiperventilația indusă de furie sau anxietate poate provoca atât cefalee, cât și creșterea tensiunii arteriale5,6. Studiile transversale nu au arătat, în general, nicio asociere între tensiunea arterială și durerile de cap,4,7-21, ceea ce întărește opinia predominantă conform căreia nu există nicio legătură cu durerile de cap22 sau că, dacă există, durerile de cap sunt atribuibile anxietății și tensiunii induse de faptul că ți se spune că ai „hipertensiune arterială”.23 Recent, un editorial a întrebat: „De ce persistă mitul durerii de cap cauzate de hipertensiune arterială? „24

În pofida acestor date observaționale negative, este surprinzător faptul că studiile de intervenție publicate au sugerat că medicamentele pentru scăderea tensiunii arteriale previn durerile de cap. Datele din 7 studii randomizate dublu-orb ale unui medicament de scădere a tensiunii arteriale, irbesartan, au arătat că acesta a prevenit cefaleea25; un mare studiu controlat randomizat (nu dublu-orb) al medicilor care au folosit orice medicament pentru a reduce tensiunea arterială a arătat mai puține dureri de cap la pacienții tratați26; și 2 studii de intervenție non-randomizate au arătat că atunci când pacienții diagnosticați ca fiind hipertensivi au primit tratament, cefaleea a devenit mai puțin răspândită7,27. Cu toate acestea, datele studiilor randomizate dublu-orb se referă la un singur medicament25, iar celelalte rezultate sunt susceptibile de distorsiuni.

Pentru a evalua dacă medicamentele pentru scăderea tensiunii arteriale previn cefaleea, raportăm aici o meta-analiză a 94 de studii randomizate controlate cu placebo din 4 clase de medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale în care au fost raportate date privind prevalența cefaleei.

Metode

Analiza a fost adaptată din analiza noastră sistematică raportată anterior a 354 de studii randomizate controlate cu placebo a 5 clase de medicamente hipotensoare în doze fixe28,29 în care am evaluat eficacitatea acestora în scăderea tensiunii arteriale și prevalența efectelor adverse în funcție de doză.28 În această analiză, am exclus studiile privind blocantele canalelor de calciu, deoarece acestea pot provoca cefalee (prin vasodilatație).

Analiza s-a bazat pe o revizuire sistematică a tuturor studiilor randomizate controlate cu placebo ale oricărui medicament din 4 clase de medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale (tiazide, β-blocante, inhibitori ECA și antagoniști ai receptorilor de angiotensină II) în doze fixe, care au fost publicate între 1966 și 2001. Am utilizat MEDLINE, dar am căutat, de asemenea, în Registrul de studii controlate Cochrane și în baza de date Web of Science, am examinat citatele din rapoartele studiilor identificate și din articolele de analiză și am cerut companiilor farmaceutice să identifice studiile privind medicamentele pe care le fabricau. Am utilizat termeni Medical Subject Headings (MeSH) care au inclus studii (studiu clinic, studiu clinic controlat, studiu controlat randomizat, alocare aleatorie, metoda dublu-orb) și medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale (agenți antihipertensivi; hipertensiune arterială; tensiune arterială; diuretice; tiazidă; β-antagoniști adrenergici; inhibitori ECA; receptori, angiotensină/antagoniști și inhibitori; tetrazoli sau denumirile generice și comerciale ale medicamentelor individuale din cele 4 clase). De asemenea, am căutat studii care conțineau cuvintele text randomizate sau randomizate sau denumirile generice sau comerciale ale medicamentelor individuale.

Am inclus toate studiile dublu-orb cu o durată ≥2 săptămâni la adulți (≥18 ani). Am exclus studiile fără grup placebo, cu o durată de <2 săptămâni, cu titrare a dozei (astfel încât pacienți diferiți au primit doze diferite) sau în care au fost tratați unii pacienți de control. De asemenea, am exclus studiile care testau medicamentele doar în combinație cu alte medicamente, studiile încrucișate cu ordine nealeatorie a perioadelor de tratament și placebo și studiile care recrutau pacienți cu insuficiență cardiacă sau infarct miocardic acut (dar în rest am inclus studiile indiferent de bolile participanților).28 Nu au fost excluse studiile dacă proporții similare de participanți tratați și placebo au luat alte medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale în afară de medicamentul testat, deși în aproape toate studiile acest lucru nu s-a întâmplat. În studiile în care a fost publicat numărul de participanți tratați și placebo care au raportat dureri de cap pe durata studiului, am înregistrat aceste date. De asemenea, am înregistrat reducerile tensiunii arteriale sistolice și diastolice ca modificare a tensiunii arteriale în poziție șezândă sau în decubit dorsal în grupul tratat minus cea din grupul placebo (în studiile încrucișate, tensiunea arterială de la sfârșitul tratamentului minus cea de la sfârșitul tratamentului placebo).

Datele au fost analizate cu programul statistic STATA. Studiile cu grupuri paralele și studiile crossover au dat rezultate similare, așa că le-am combinat. Rezultatele au fost analizate pe baza principiului intenției de a trata. Estimările din fiecare studiu ale raportului dintre raportul dintre șansele de apariție a cefaleei în rândul participanților cărora li s-a alocat tratament activ și cel al participanților cărora li s-a alocat placebo au fost combinate prin utilizarea unui model cu efecte aleatorii bazat pe metoda lui DerSimonian și Laird.30 Am testat eterogenitatea utilizând statistica testului I2 propusă de Higgins și Thompson.31

Am efectuat 2 căutări suplimentare în bazele de date. Pentru a identifica studiile randomizate controlate cu placebo privind efectul preventiv al medicamentelor de scădere a tensiunii arteriale la pacienții cu migrenă, am combinat denumirile medicamentelor individuale sau ale claselor de medicamente cu migrenă, toate ca termeni MeSH sau cuvinte de text. Pentru a identifica studiile observaționale privind asocierea dintre tensiunea arterială și cefaleea, am combinat termenii hipertensiune arterială sau tensiune arterială cu cefalee.

Rezultate

Tabelul 1 rezumă detaliile celor 94 de studii identificate. Tabelul 2 prezintă reducerea tensiunii arteriale și prevalența durerilor de cap în funcție de clasa de medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale, cu estimări sumare pentru cele 4 clase de medicamente combinate. În medie, în cele 94 de studii, tratamentul a redus tensiunea arterială sistolică și diastolică cu 9,4 și, respectiv, 5,5 mm Hg, ajustată pentru modificarea din grupurile placebo. Cu o treime mai puține persoane au raportat dureri de cap în grupul tratat decât în grupul placebo (odds ratio, 0,67; 95% CI, 0,61 la 0,74; P<0,001). A existat, de asemenea, o reducere extrem de semnificativă din punct de vedere statistic (P<0,001) a prevalenței durerilor de cap în studiile cu fiecare dintre cele 4 clase de medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale.

Analizele separate ale studiilor cu design de grup paralel și încrucișat au arătat reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale prevalenței cefaleei în grupurile tratate comparativ cu placebo în ambele. În cele 84 de studii cu grupuri paralele, în medie cu 33% mai puțini participanți tratați decât cei cu placebo au raportat cefalee (IC 95%, 26 până la 39; P<0,001), iar în cele 10 studii încrucișate, cu 45% mai puțini participanți au raportat cefalee (IC 95%, 5% până la 68%; P=0,03). Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între cele 2, ceea ce a validat o analiză statistică combinată.

Figura rezumă datele studiilor individuale. Pentru fiecare dintre cele 4 clase de medicamente de scădere a tensiunii arteriale (tiazide, β-blocante, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II), există un punct de date separat pentru fiecare dintre studiile mai mari (>10 participanți care au raportat cefalee); studiile mai mici sunt combinate într-un singur punct de date. Această figură arată că aproape toate studiile individuale au înregistrat o prevalență direcționată mai mică a durerilor de cap la persoanele cărora li s-au alocat medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale decât la placebo. În 17 studii individuale, cefaleea a fost semnificativ din punct de vedere statistic mai puțin frecventă în grupurile tratate decât în grupurile placebo (identificabile în figură ca fiind cele în care IC 95% nu trece linia unității); în doar un singur studiu, cefaleea a fost semnificativ mai puțin frecventă în grupurile placebo. Aceste rezultate și numărul celor care au prezentat dureri de cap în fiecare studiu (a se vedea figura) arată că asocierea globală nu rezultă dintr-un număr mic de studii. Omiterea celor câteva studii cu cele mai extreme rezultate din analizele de sensibilitate a avut efecte nesemnificative.

A existat o relație doză-răspuns semnificativă din punct de vedere statistic între studii pentru tensiunea arterială diastolică (adică o reducere mai mare a durerilor de cap în studiile care au produs o reducere mai mare a tensiunii arteriale diastolice). În medie, reducerea prevalenței durerilor de cap a fost cu 13% mai mare (IC 95%, de la 5% la 20%; P=0,01) într-un studiu cu o reducere a tensiunii arteriale diastolice cu 5 mm Hg mai mare, dar această asociere a depins de influența unui singur studiu cu un rezultat aberant și a fost mai slabă cu acest studiu omis (reducerea durerilor de cap cu 8% mai mare; IC 95%, de la 0 la 17%; P=0,06). Nu a existat nicio legătură cu tensiunea arterială sistolică. Cu toate acestea, analiza nu a avut puterea statistică de a demonstra o relație doză-răspuns, deoarece toate studiile au testat un singur medicament de scădere a tensiunii arteriale față de placebo, astfel încât a existat o variație mică între studii în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale obținută.

A existat o eterogenitate semnificativă între studii în ceea ce privește reducerea proporțională a durerilor de cap în grupurile tratate (χ293=124; P=0,01). Acest lucru poate reflecta în parte tendința de mai sus către o reducere mai mare a durerilor de cap cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale diastolice. În plus, a existat o sugestie de eterogenitate între cele 4 clase de medicamente de scădere a tensiunii arteriale (χ23=7,4; P=0,06), reflectând un efect mai mare al β-blocantelor decât al celorlalte 3 clase de medicamente (a se vedea figura). Reducerea durerilor de cap odată cu scăderea tensiunii arteriale nu a fost legată de vârstă.

Diferența absolută în proporția persoanelor care au raportat dureri de cap între grupurile tratate și cele de control a fost în medie de 3,5% (IC 95%, 2,8 până la 4,1; P<0,001); adică, tratamentul a prevenit durerile de cap la 3,5%, sau la aproximativ 1 persoană din 30. Cu toate acestea, diferența absolută de prevalență între grupurile tratate și cele placebo a crescut odată cu prevalența în grupul placebo (r=0,66, P<0,001). Reducerea relativă (de o treime) raportată mai sus are avantajul de a fi independentă de prevalența durerilor de cap în grupul placebo (reducerea tensiunii arteriale a avut tendința de a reduce durerile de cap cu o proporție constantă din prevalența lor existentă).

Discuție

Cele 94 de studii randomizate controlate cu placebo arată că medicamentele pentru scăderea tensiunii arteriale reduc prevalența durerilor de cap cu o treime, un rezultat care este foarte semnificativ din punct de vedere statistic. Rezultatul nu poate fi explicat în mod rezonabil nici de întâmplare, nici de părtinire. În special, părtinirea de publicare, prin care studiile care arată o reducere a prevalenței cefaleei au mai multe șanse de a fi publicate decât alte studii, este puțin probabilă. Multe dintre studiile din setul nostru inițial de date28 nu au raportat cefalee, dar acest lucru s-a datorat faptului că au raportat doar simptomele recunoscute ca fiind cauzate de medicamente sau nu au înregistrat simptomele. În cele 94 de studii în care au fost raportate durerile de cap, aceste date se aflau printre datele tabulate cu privire la mai multe simptome comune; nu s-a pus un accent special pe durerile de cap sau pe faptul că acestea erau mai puțin frecvente în grupul tratat. Nu a existat niciun indiciu de părtinire a publicației la inspectarea graficelor funnel pentru asimetrie sau la efectuarea testului lui Egger,32 deși aceste teste, bazate pe demonstrarea faptului că studiile mai mici au mai multe șanse de a fi pozitive, sunt relativ insensibile.

Prin urmare, această metaanaliză arată că medicamentele pentru scăderea tensiunii arteriale previn cefaleea. Interesant, este deja recunoscut faptul că 1 formă de cefalee, și anume migrena, este prevenită de medicamentele care scad tensiunea arterială. Studiile randomizate controlate cu placebo efectuate la pacienții cu migrenă care testează β-blocantele,33-36 inhibitorii ACE,37 antagoniștii receptorilor de angiotensină II,38 și blocantele canalelor de calciu39-41 (nu am găsit niciun studiu randomizat cu tiazide) arată toate reduceri foarte semnificative din punct de vedere statistic ale frecvenței crizelor de migrenă în grupurile tratate. Rezultatul nostru din cele 94 de studii care arată că agenții de scădere a tensiunii arteriale au un efect general de prevenire a cefaleei extinde efectul profilactic dincolo de prevenirea doar a migrenei.

Dacă prevenirea cefaleei se poate atribui reducerii tensiunii arteriale sau unor acțiuni farmacologice separate ale medicamentelor, altele decât scăderea tensiunii arteriale, nu este rezolvat. Ar părea probabil ca efectul să se datoreze reducerii tensiunii arteriale, deoarece reducerea durerilor de cap a fost semnificativă din punct de vedere statistic (P<0,001) pentru fiecare dintre cele 4 clase de medicamente care scad tensiunea arterială. Inhibitorii ACE și antagoniștii receptorilor de angiotensină II au acțiuni înrudite, dar aceste 2 clase de medicamente împreună, tiazidele și β-blocantele nu au acțiuni identificabile în comun prin care ar putea preveni cefaleea, altele decât reducerea tensiunii arteriale (de exemplu, niciun efect analgezic recunoscut). Ar trebui să se postuleze că fiecare a prevenit durerile de cap într-un mod diferit. Efectul β-blocantelor ar fi putut fi mai mare decât cel al celorlalte medicamente (Figura), ceea ce ar putea reflecta acțiunea recunoscută a β-blocantelor în reducerea manifestărilor somatice ale anxietății, dar nu este recunoscut faptul că oricare dintre celelalte clase de medicamente împărtășesc această acțiune. 1 acțiune pe care medicamentele sunt recunoscute că o împărtășesc, reducerea tensiunii arteriale, ar trebui să fie mecanismul probabil al efectului.

Concluzia că medicamentele care scad tensiunea arterială previn cefaleea este fermă, iar concluzia că o tensiune arterială mai mare cauzează cefalee este probabilă, dar nu este coroborată de studiile observaționale (în general, de concepție transversală) privind tensiunea arterială și cefaleea. Am identificat 16 astfel de studii: 4 au arătat asocieri clare între tensiunea arterială și cefaleea care au fost semnificative din punct de vedere statistic,7-10 1 a arătat o asociere slabă,11 10 nu au arătat nicio sugestie de asociere,4,12-20 și 1 (cel mai mare) a arătat o asociere inversă semnificativă din punct de vedere statistic.21

Din cauza acestor rezultate în general negative, am efectuat o analiză transversală în grupurile placebo din cele 94 de studii (ignorând intervenția). În medie, durerile de cap au fost cu 17% mai puțin frecvente (IC 95%: – 31% până la 1%) pentru o tensiune arterială diastolică mai mică cu 5 mm Hg, dar asocierea nu a atins în mod formal semnificația statistică (P=0,06) și nu a existat nicio asociere cu tensiunea arterială sistolică. Slaba asociere observațională din acest studiu și din alte studii poate fi atribuită în parte erorilor aleatorii, cum ar fi variația dintre studii în ceea ce privește criteriile de definire a unui episod ca fiind o durere de cap și la 2 surse de părtinire care vor dilua asocierea în studiile transversale. Aceste surse de părtinire sunt părtinirea de diluare a regresiei care rezultă din fluctuația asupra tensiunii arteriale la fiecare persoană în parte42 și eșecul unor studii de a ajusta pentru vârstă în analiza statistică, care introduce o părtinire deoarece tensiunea arterială crește odată cu înaintarea în vârstă, dar prevalența durerilor de cap scade.9,12,16,20

Nu se știe dacă acești factori sunt suficienți pentru a explica absența unei asocieri în multe studii transversale. Concluzia că cele 4 clase de medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale reduc prevalența cefaleei cu aproximativ o treime (indiferent de mecanism) este fermă, dar problema dacă tensiunea arterială mai mare în sine provoacă cefalee rămâne nerezolvată. Cu toate acestea, această incertitudine nu diminuează beneficiul practic că utilizarea din ce în ce mai frecventă a acestor medicamente pentru a preveni bolile cardiovasculare va preveni cefaleea la câteva milioane de persoane din întreaga lume.

Notele de subsol