Screeningul antigenului specific prostatic (PSA) a fost adoptat pe scară largă în urmă cu aproape 30 de ani și, deși a fost benefic pentru mulți bărbați, are încă dezavantaje inerente. Limitările în ceea ce privește sensibilitatea au dus la biopsii de prostată inutile și la detectarea cancerului de prostată (PCa) nesemnificativ din punct de vedere clinic. Screeningul PSA a început în anii 1990, cauzând o incidență crescută a PCa, deoarece mai mulți bărbați au fost diagnosticați cu boala în stadii mai timpurii.1 Un efect secundar al screeningului a fost diagnosticarea unui număr mai mare de boli cu risc scăzut și adesea indolente, ceea ce a dus la suprasolicitarea tratamentului și la creșterea ulterioară a morbidității. Din cauza daunelor potențiale cauzate de tratamentul excesiv și a rezultatelor contradictorii observate în două studii majore de screening, United States Preventive Services Task Force (USPSTF) a acordat screeningului PCa o recomandare „D” în 2012. 2-4 Rezultatul net a fost scăderea screeningului general, cu o reducere de 7,5% a incidenței PCa localizate, dar o creștere de 1,4% a incidenței bolii metastatice. 5 Decizia din 2012 a USPSTF a fost contestată, deoarece atât medicii, cât și pacienții lor au considerat că această recomandare este controversată. Practicile individuale de screening au continuat, deși practicile sunt foarte variate.6,7 În 2017, USPTSF a publicat o recomandare preliminară de grad „C”, citând o multitudine de motive pentru ca medicii să discute despre screening cu candidații corespunzători.8 Aceste motive au inclus constatarea studiului European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) privind un beneficiu continuu al screeningului la cei cu vârsta cuprinsă între 55 și 69 de ani, utilizarea crescută a supravegherii active pentru a reduce riscul de suprasolicitare și necesitatea screeningului la cei care prezintă cel mai mare risc de PCa, cum ar fi afro-americanii și bărbații cu antecedente familiale de PCa. Controversa și confuzia atât în rândul medicilor, cât și al pacienților cu privire la screeningul PSA subliniază necesitatea unei metode mai bune de screening pentru PCa.

Imagistica prin rezonanță magnetică multiparametrică

Imagistica prin rezonanță magnetică multiparametrică (mpMRI) este un test suplimentar care ar trebui încorporat în bilanțul pacienților cu PSA ridicat nu numai pentru a exclude boala semnificativă din punct de vedere clinic și, astfel, pentru a evita biopsia, ci și pentru a ghida biopsiile spre leziuni, îmbunătățind eficacitatea biopsiei și crescând rata de detectare a bolii semnificative din punct de vedere clinic.

Deși mpMRI a prostatei reprezintă o modalitate de imagistică utilă din punct de vedere clinic, care permite medicilor să vizualizeze leziunile suspecte din prostată, aceasta are limitări inerente, cum ar fi dificultatea de a vizualiza tumorile mici (<0,5 ml) și subestimarea frecventă a dimensiunii leziunilor. Cu toate acestea, mpMRI rămâne un instrument de diagnosticare puternic. O meta-analiză a studiilor care au analizat acuratețea mpMRI în detectarea PCa a constatat o sensibilitate de 44%-87% și o valoare predictivă negativă de 92%-94%. 9-11 Capacitatea de a vizualiza mai bine leziunile din interiorul prostatei a dus la dezvoltarea sistemelor de platforme de biopsie prin fuziune, permițând urologilor să îmbine ultrasunetele (US) în timp real și imaginile mpMRI stocate anterior pentru a ținti mai ușor leziunile suspecte. Utilizând această abordare, un studiu prospectiv la care au participat 1003 bărbați realizat de Siddiqui et al. a comparat biopsiile sistematice cu biopsiile ghidate prin fuziune și a constatat o concordanță între biopsii în proporție de 69%.12 Mai important, a existat o scădere cu 17% a detectării bolii nesemnificative din punct de vedere clinic (CI) cu o creștere simultană semnificativă de 30% a detectării bolii cu risc ridicat.12 O meta-analiză a mai multor studii care au comparat biopsiile ghidate prin ultrasunete transrectal (TRUS) cu biopsiile prin fuziune RMN a raportat rate globale similare de detectare a PCa, dar biopsiile prin fuziune au avut o sensibilitate mai bună (91%) pentru detectarea PCa semnificative, evitând în același timp PCa cu risc scăzut de aproape două ori mai bună decât biopsiile ghidate prin TRUS. 13 În plus, s-a demonstrat că biopsiile țintite au performanțe mai bune decât biopsiile cu ultrasunete transrectale (TRUS) la toate intervalele de PSA. 14 Într-un studiu realizat de Shakir et al. atât la bărbații naivi la biopsie, cât și la bărbații cu biopsii negative anterioare, biopsiile țintite au îmbunătățit biopsiile sistematice în toate intervalele de PSA, rata de îmbunătățire a acestora crescând odată cu creșterea PSA.15 Mai multe studii au arătat beneficiile biopsiilor de fuziune mpMRI/US față de biopsiile TRUS singure, inclusiv îmbunătățirea diagnosticului de boală semnificativă din punct de vedere clinic. Această tehnică permite urologilor să răspundă în continuare la criticile pe care USPSTF le-a generat inițial în 2012.

În timp ce utilitatea mpMRI pentru a ghida și îmbunătăți biopsiile a fost deja demonstrată, rolul său în screeningul pentru PCa nu a ajuns la un consens. Ținând cont de acest lucru, studiul PROMIS și-a propus să determine dacă mpMRI este superior biopsiilor sistematice cu 12 nuclee ghidate prin TRUS pentru detectarea PCa semnificativ după screeningul inițial cu PSA. Acest studiu multicentric a înrolat 576 de bărbați naivi la biopsie, cu suspiciune de cancer pe baza unui nivel ridicat al PSA, a unui examen rectal digital anormal sau a antecedentelor familiale. După înrolare, tuturor pacienților li s-a efectuat un mpMRI de 1,5 Tesla cu biopsii TRUS standard de 10-12 carote și biopsii de carote de tip template prostate mapping (TPM) la fiecare 5 mm ca standard de aur pentru detectarea cancerului.16 Atunci când se analizează biopsiile TPM din această cohortă, rata globală de detectare a cancerului (CDR) a fost de 71% (408 bărbați). Pentru a determina sensibilitățile și specificitățile atât pentru mpMRI, cât și pentru biopsiile TRUS, autorii au definit cancerul semnificativ din punct de vedere clinic în mai multe moduri: Gleason Score (GS) ≥ 4+3 sau lungimea carotei canceroase ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 sau lungimea carotei canceroase ≥ 4 mm (n=331) sau orice GS ≥ 3+4 (n=308).16 Au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește capacitățile de predicție atunci când au comparat mpMRI cu biopsiile TRUS, standardul actual de îngrijire. Sensibilitățile și specificitățile pentru mpMRI pentru detectarea bolii CS au variat de la 87%-93% și 41%-47%, comparativ cu 48%-60% și, respectiv, 96%-99% cu biopsia TRUS. Valorile predictive negative (NPV) și pozitive (PPV) pentru boala semnificativă din punct de vedere clinic utilizând mpMRI ca instrument de screening au variat de la 72%-89% și, respectiv, 51%-69%, cu cea mai mare NPV observată atunci când s-a utilizat cea mai strictă definiție a bolii semnificative din punct de vedere clinic (GS ≥ 4+3).16 Atunci când se compară aceste valori cu biopsia TRUS, NPV și PPV au variat de la 63%-74% și, respectiv, 90%-99%.16 Acest studiu a demonstrat avantajul clar al mpMRI pentru a exclude boala semnificativă din punct de vedere clinic, în special pe măsură ce criteriile de semnificație au crescut. Toate acestea implică faptul că screening-ul mpMRI ar putea potențial evita biopsiile inutile. Acești autori au prezis că, dacă doar acei bărbați cu rezultate imagistice pozitive (scor Likert ≥ 3) ar fi fost supuși unei biopsii, 158 (27 %) de bărbați ar fi fost scutiți de o biopsie.16 În plus, ar exista o reducere de 5-21 % a cancerelor nesemnificative din punct de vedere clinic detectate și o creștere a detectării cancerelor semnificative de până la 18 %, presupunând că mpMRI a condus la biopsii de fuziune cu rate de detectare a cancerului similare cu cele ale cartografiei șablon.16

Studii suplimentare au analizat VAN a mpMRI. Într-un studiu efectuat pe 100 de specimene de prostatectomie radicală cartografiate histologic, 99/100 de pacienți au avut leziuni identificate la mpMRI preoperator. 10 Cu toate acestea, atunci când se analizează specimenele în funcție de fiecare leziune în parte, 26 (16%) din totalul leziunilor (toate GS ≥ 3+4) au fost ratate.10 Un alt studiu, realizat de Rais-Bahrami și colab. a evaluat utilitatea clinică a mpMRI ca adjuvant la screeningul PSA și a constatat că, în comparație cu PSA singur, adăugarea mpMRI a crescut aria sub curbă (AUC) de la 0,66 la 0,80 atunci când a detectat PCa de orice GS la bărbații naivi la biopsie.17 Având în vedere îngrijorarea atât a USPSTF, cât și a urologilor cu privire la lipsa de sensibilitate a screeningului PSA, adăugarea mpMRI a devenit un test valoros pentru a crește sensibilitatea și a răspunde astfel acestei preocupări.

Salvând bărbații de biopsiile de prostată inutile se vor evita complicațiile care pot apărea odată cu procedura, precum și evitarea diagnosticării unei boli de grad scăzut. Prin urmare, prin evitarea biopsiei, bărbații nu vor fi expuși riscului de morbidități comune ale biopsiilor de prostată (de exemplu, hematurie, disconfort perineal/rectal sau retenție urinară) și complicații infecțioase potențial fatale, cum ar fi sepsisul. Un studiu publicat în 2011 de Steensels et al. a constatat că, în comparație cu datele din ultimii 6 ani, incidența Escherichia coli rezistentă la fluorochinolone a crescut la 22%, iar rata de spitalizare pentru complicații infecțioase s-a triplat, ajungând la 3%.18 Evenimentele adverse au fost observate la doar 44 de bărbați, cu 8 (1%) cazuri de sepsis și 58 (10%) episoade de retenție urinară.

Cu mpMRI-ul de prostată, urologii au un instrument puternic pentru a ghida nu numai când să facă biopsia, ci și unde să facă biopsia. În ciuda faptului că oferă o acuratețe mai mare în detectarea leziunilor canceroase, există o dezbatere cu privire la momentul și modul de încorporare a mpMRI în practica clinică din cauza costurilor inițiale ale mpMRI. În prezent, mpMRI și biopsia de fuziune sunt recomandate de experți atât în urologie, cât și în radiologie pentru pacienții cu o biopsie sistematică anterioară negativă și cu o creștere continuă a PSA sau cu suspiciune de PCa.19 Cel mai mare dezavantaj al screeningului mpMRI este costul. Mulți urologi și experți în politici de sănătate au pus sub semnul întrebării dacă un mpMRI inițial va fi sau nu mai eficient din punct de vedere al costurilor în ceea ce privește depistarea unui cancer mai semnificativ din punct de vedere clinic și evitarea analizei continue și inutile a unui cancer lipsă. Faria et al. au folosit CDR atât a bolii semnificative din punct de vedere clinic, cât și a celei nesemnificative dintr-o cohortă din cadrul studiului PROMIS pentru a analiza costurile pe termen scurt și pe termen lung ale unui mpMRI inițial pentru pacienții cu un nivel ridicat al PSA. 20 Utilizând acești pacienți, s-a aplicat modelarea costurilor și a calității vieții pentru a determina strategia cea mai eficientă din punct de vedere al costurilor pe an de calitate a vieții.20 Rezultatele și costurile previzibile ale bolii localizate și metastatice au fost estimate pe baza datelor din studiile PIVOT și STAMPEDE.20-22 Au fost modelate mai multe căi de secvențiere a mpMRI și a biopsiei pentru a maximiza CDR a bolii semnificative din punct de vedere clinic, limitând în același timp costurile. Atunci când se maximizează anii de calitate a vieții (QALY) pe unitate de preț, analiza a determinat că obținerea unui mpMRI inițial și a până la 2 biopsii de fuziune după aceea a fost cea mai rentabilă. Folosind acest algoritm, 85% din toate tumorile semnificative din punct de vedere clinic ar fi diagnosticate. Această analiză a costurilor este similară cu un alt studiu de modelare realizat de de Rooij et al. Acești autori au examinat costul examinării inițiale și continue a unui pacient ipotetic cu un PSA ridicat (> 4 ng/mL) și a oricărui tratament ulterior pentru PCa, presupunând că acesta a beneficiat de un mpMRI inițial cu biopsie de fuziune în comparație cu o examinare standard prin biopsie TRUS sistematică.23 Acest studiu a constatat un cost aproape similar între mpMRI în fază incipientă și biopsia TRUS standard (2423 EUR față de 2392 EUR).23 Cu toate acestea, atunci când se ajustează pentru QALY, mpMRI în fază incipientă a fost mai rentabilă. 23

Un alt obstacol în calea utilizării pe scară largă a mpMRI de prostată în screening este necesitatea formării dedicate atât a radiologilor, cât și a urologilor pentru a putea efectua și interpreta cu acuratețe mpMRI. Este necesară o pregătire specializată pentru a obține corect imagini RM de calitate, pentru a determina leziunile index și scorurile Gleason, precum și pentru a dezvolta o încredere din ce în ce mai mare în identificarea locațiilor tumorale specifice în cadrul prostatei. 24 Variabilitatea în rândul cititorilor neexperimentați poate fi observată atunci când pacienții sunt trimiși la centre de îngrijire terțiară cu uroradiologi dedicați. Un studiu realizat de Hansen et al. a arătat că dezacordul dintre centre a avut loc în 54% din cazuri.25 Uroradiologii mai experimentați au redus citirea excesivă a leziunilor, iar acest lucru a îmbunătățit atât NPV, cât și PPV al mpMRI.25 Din fericire, după o pregătire dedicată pentru interpretarea mpMRI, acordul inter-observator este bun și se îmbunătățește și mai mult cu utilizarea sistemului de notare Prostate Imaging and Reporting Data Systems, versiunea 2 (PI-RADSv2).26 Această fiabilitate în raportare este evidențiată în studiul PROMIS, care a avut o concordanță inter-observator de 80% între rapoartele mpMRI.16

Rezumat

Deși experții recomandă deja mpMRI pentru pacienții cu o suspiciune continuă de cancer și o biopsie anterioară negativă, se pare că există beneficii extraordinare asociate cu încorporarea mpMRI în screeningul PSA pentru pacienții naivi la biopsie. În același timp, urologii vor evita supra-diagnosticarea și tratamentul PCa de grad scăzut și vor evita, de asemenea, complicațiile procedurale prin reducerea biopsiilor TRUS. Rezultatele studiului PROMIS arată că mpMRI este semnificativ mai performant decât biopsiile sistematice în ceea ce privește capacitatea de a exclude o boală semnificativă din punct de vedere clinic. Nu numai că mpMRI poate exclude în avans boala de grad înalt la majoritatea bărbaților și îi poate scuti de biopsii inutile, dar bărbații cu dovezi de PCa pot fi supuși unei biopsii de fuziune RMN/US cu o precizie mai bună decât TRUS standard. Argumentul împotriva mpMRI în avans s-a axat întotdeauna pe costuri. Cu toate acestea, după luarea în considerare a costului bolii de grad înalt ratate, mai multe studii de modelare au arătat acum că, atunci când se ajustează pentru calitatea vieții, mpMRI în avans este mai eficient din punct de vedere al costurilor. Aceste studii demonstrează dovezile de susținere a încorporării mpMRI în protocolul de screening pentru pacienții cu un PSA ridicat sau cu suspiciune de PCa pentru un diagnostic mai bun atât înainte, cât și în timpul unei biopsii țintite. Rezultatele negative ale mpMRI ar trebui să descurajeze biopsia de prostată din cauza randamentului scăzut al bolii semnificative și pentru a evita rata în creștere a complicațiilor infecțioase.

Autori

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

Peter A. Pinto, MD1

1Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

2Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

3Center for Interventional Oncology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Corresponding author: Peter A. Pinto, MD, Institutul Național de Cancer, Bethesda, Maryland. Adresa de e-mail: [email protected]

1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-2149.

2. Moyer VA, Force USPST. Screeningul pentru cancerul de prostată: Declarația de recomandare a U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:120-134.

3. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027-2035.

4. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, et al. Extended mortality results for prostate cancer screening in the PLCO trial with median follow-up of 15 years. Cancer. 2017;123:592-599.

5. Houston KA, King J, Li J, Jemal A. Tendințe în ratele de incidență a cancerului de prostată și prevalența screeningului antigenului specific prostatic în funcție de statutul socio-economic și de regiunile din SUA, 2004-2013. J Urol. 2017; publicat online înainte de publicare.

6. Squiers LB, Bann CM, Dolina SE, et al. Testarea antigenului specific prostatic: răspunsurile bărbaților la recomandarea din 2012 împotriva screeningului. Am J Prev Med. 2013;45:182-189.

7. Hutchinson R, Akhtar A, Haridas J, et al. Testarea și modelele de trimitere în anii care au înconjurat recomandarea US Preventive Services Task Force împotriva screeningului antigenului specific prostatic. Cancer. 2016;122:3785-3793.

8. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ. The US Preventive Services Task Force 2017 Draft Recommendation Statement on Screening for Prostate Cancer: An Invitation to Review and Comment. JAMA. 2017;317:1949-1950.

9. Futterer JJ, Briganti A, De Visschere P, et al. Poate fi detectat cancerul de prostată semnificativ din punct de vedere clinic cu ajutorul imagisticii prin rezonanță magnetică multiparametrică? O analiză sistematică a literaturii de specialitate. Eur Urol. 2015;68:1045-1053.

10. Borofsky S, George AK, Gaur S, et al. What are we missing? Cancere fals-negative la imagistica MR multiparametrică a prostatei. Radiologie. 2017:152877.

11. Vargas HA, Hotker AM, Hotker AM, Goldman DA, et al. Recomandări actualizate ale sistemului de raportare și date de imagistică a prostatei (PIRADS v2) pentru detectarea cancerului de prostată semnificativ din punct de vedere clinic cu ajutorul RMN multiparametric: evaluare critică utilizând patologia cu montură întreagă ca standard de referință. Eur Radiol. 2016;26:1606-1612.

12. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Turkbey B, et al. Compararea biopsiei ghidate prin fuziune RM/ultrasunete cu biopsia ghidată cu ultrasunete pentru diagnosticarea cancerului de prostată. JAMA. 2015;313:390-397.

13. Schoots IG, Roobol MJ, Nieboer D, et al. Magnetic resonance imaging-targeted biopsy may enhance the diagnostic accuracy of significant prostate cancer detection compared to standard transrectal ultrasound-guided biopsy: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2015;68:438-450.

14. Shakir NA, George AK, Siddiqui MM, et al. Identificarea nivelurilor de prag ale antigenului specific prostatic pentru a optimiza detectarea cancerului de prostată semnificativ din punct de vedere clinic prin biopsie ghidată prin imagistică prin rezonanță magnetică/fuziune cu ultrasunete. J Urol. 2014;192:1642-1648.

15. Raskolnikov D, George AK, Rais-Bahrami S, et al. Imagistica prin rezonanță magnetică multiparametrică și biopsia ghidată prin imagine pentru detectarea invaziei veziculelor seminale de către cancerul de prostată. J Endourol. 2014;28:1283-1289.

16. Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC, et al. Precizia de diagnosticare a IRM multiparametrice și a biopsiei TRUS în cancerul de prostată (PROMIS): un studiu de confirmare de validare împerecheată. Lancet. 2017;389(10071):815-822.

17. Rais-Bahrami S, Siddiqui MM, Vourganti S, et al. Valoarea diagnostică a imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM) biparametrice ca adjuvant la detectarea cancerului de prostată pe bază de antigen specific prostatic (PSA) la bărbații fără biopsii anterioare. BJU Int. 2015;115:381-388.

18. Steensels D, Slabbaert K, De Wever L, et al. E. coli rezistent la fluorochinolone în flora intestinală a pacienților supuși unei biopsii de prostată ghidate cu ultrasunete transrectală – ar trebui să ne reevaluăm practicile de profilaxie antibiotică? Clin Microbiol Infect. 2012;18:575-581.

19. Rosenkrantz AB, Verma S, Choyke P, et al. Imagistica prin rezonanță magnetică a prostatei și biopsia țintită prin rezonanță magnetică la pacienții cu o biopsie negativă anterioară: O declarație de consens a AUA și SAR. J Urol. 2016;196:1613-1618.

20. Faria R, Soares MO, Spackman E, et al. Optimizarea diagnosticului de cancer de prostată în era imagisticii prin rezonanță magnetică multiparametrică: A cost-effectiveness analysis based on the Prostate MR Imaging Study (PROMIS). Eur Urol. 2017; publicat online înainte de imprimare.

21. James ND, Spears MR, Spears MR, Clarke NW, et al. Supraviețuirea cu cancer de prostată metastatic nou diagnosticat în „Era Docetaxel”: Data from 917 patients in the control arm of the STAMPEDE trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015;67:1028-1038.

22. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Prostatectomia radicală versus observație pentru cancerul de prostată localizat. N Engl J Med. 2012;367:203-213.

23. de Rooij M, Crienen S, Witjes JA, et al. Raportul cost-eficacitate al imagisticii prin rezonanță magnetică (RM) și al biopsiei țintite ghidate prin RM față de biopsia sistematică ghidată prin ultrasunete transrectală în diagnosticarea cancerului de prostată: un studiu de modelare din perspectiva asistenței medicale. Eur Urol. 2014;66:430-436.

24. Garcia-Reyes K, Passoni NM, Palmeri ML, et al. Detectarea cancerului de prostată cu RMN multiparametric (mpMRI): efectul educației cititorului dedicat asupra acurateței și încrederii diagnosticului de cancer index și anterior. Abdom Imaging. 2015;40:134-142.

25. Hansen NL, Koo BC, Gallagher FA, et al. Compararea citirii inițiale și a celei de-a doua opinii a centrului terțiar a imagisticii prin rezonanță magnetică multiparametrică a prostatei înainte de repetarea biopsiei. Eur Radiol. 2017;27:2259-2266.

26. Purysko AS, Bittencourt LK, Bullen JA, et al. Accuracy and interobserver agreement for Prostate Imaging Reporting and Data System, Version 2, for the characterization of lesions identified on multiparametric MRI of the prostate. AJR Am J Roentgenol. 2017;209:339-349.