GENETICA PIGMENTAȚIEI UMANE – UN PUZZLE COMPLEX

Biochimia eumelaninei și feomelaninei a fost caracterizată de Prota și colegii săi în ultimele câteva decenii, dar cea mai mare parte din ceea ce am învățat despre genetica pigmentării a provenit din studii de genetică moleculară ale unor defecte rare de pigmentare la om și la sisteme model precum Mus musculus (șoarecele de casă) și Drosophila melanogaster (musca comună a fructelor). Studiile de pedigree uman efectuate la mijlocul anilor ’70 au sugerat că variația culorii irisului este o funcție a doi loci: un singur locus responsabil pentru depigmentarea irisului, care nu afectează pielea sau părul, și o altă genă pleiotropică pentru reducerea pigmentului în toate țesuturile (Brues 1975). De exemplu, disecția trăsăturii albinismului oculocutanat (OCA) la om a arătat că multe defecte de pigmentare se datorează unor leziuni în gena TYR, ceea ce a dus la desemnarea lor ca OCA-uri tirozinază (TYR) negative (Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999; a se vedea baza de date Albinism, la data redactării acestui articol, aflată la www.cbc.umn.edu/tad/). Într-adevăr, există mai mult de două duzini de produse genetice (conform unor autori, până la 40 de produse) despre care se crede că sunt implicate în producția, distribuția și metabolismul melaninei umane. Aceste produse funcționează la nivelul disponibilității substratului (nivelurile de tirozină și DOPA), al transcrierii produselor genice, al depunerii, al interacțiunilor receptor-ligand implicate în căile de transducție a semnalului și al comportamentului migrator al melanozomilor (a se vedea figura 9-1).

Din moment ce TYR este prezent atât în eumelanosomi cât și în feomelanosomi și catalizează pasul limitator de viteză al biosintezei melaninei, este interesant faptul că gradul în care iridiile, pielea și părul uman sunt pigmentate se corelează bine cu amplitudinea nivelurilor mesajelor TYR (Lindsey et al. 2001). În eumelanosomi, sunt prezente și alte proteine asemănătoare TYR, inclusiv TYRP1 și DCT, care sunt absente în feemelanocit și despre care se crede că sunt implicate în producția de eumelanină, dar nu și de feomelanină (a se vedea figura 9-1). Produsul genic OCA2 este prezent în ambele tipuri de melanozomi și se crede că este necesar pentru stabilirea condițiilor adecvate de pH în lumenul melanozomului (Ancans et al. 2001; Puri et al. 2000). MC1R codifică un receptor transmembranar cuplat la proteina G cu șapte treceri, care interacționează cu hormonii peptidici derivați de proopiomelanocortina (POMC), inclusiv hormonul α-melanocitar-stimulator (αMSH) și hormonul adrenocorticotrofic (ACTH). La legarea hormonului peptidic, se crede că MC1R reglează comutarea mediată de pH a eumelanogenezei și feomelanogenezei prin modificarea nivelurilor de AMPc (discutată mai departe). Se crede că keratinocitele care absorb melanozomii se angajează într-o comunicare de feedback prin producerea acestor hormoni peptidici.

Transcrierea și, în cele din urmă, expresia fiecăreia dintre aceste gene se află sub controlul factorului de transcripție asociat microftalmiei (MITF), iar transportul melanozomilor de-a lungul proceselor dendritice este mediat de miozine precum MYO5A (miozina 5A) și AP3D1 (beta-adaptin 3D1).

Chiar dacă cercetările asupra mutanților pigmentari au evidențiat faptul că un mic subset de gene este în mare măsură responsabil pentru defectele catastrofale de pigmentare la șoareci și la om (albinismul oculocutanat sau OCA), până de curând nu era clar dacă sau în ce măsură polimorfismele comune de nucleotide unice (SNP) în aceste gene contribuie la (sau sunt legate de) variația naturală a fenotipurilor de eumelanină/feomelanină și pigmentare. Primele cercetări genetice privind pigmentarea umană s-au axat pe metode de scanare a legăturilor și de asociere a genelor candidate. În cazul culorii irisului, de exemplu, un locus al irisului brun a fost localizat într-un interval care conține genele OCA2 și MYO5A (Eiberg & Mohr 1996), iar pentru culoarea părului, s-a demonstrat că polimorfismele specifice în gena MC1R sunt asociate cu părul roșcat și culoarea albastră a irisului în populații relativ izolate (Flanagan et al. 2000; Koppula et al. 1997; Robbins et al. 1993; Schioth et al. 1999; Smith et al. 1998; Valverde et al. 1995). Un polimorfism ASIP este raportat a fi asociat atât cu culoarea brună a irisului, cât și cu culoarea părului (Kanetsky et al. 2002).

Cu toate acestea, penetranța fiecăreia dintre aceste alele pare să fie scăzută și, în general, ele par să explice doar o cantitate foarte mică din variația globală a culorii irisului în cadrul populației umane (Spritz et al. 1995). Într-adevăr, până de curând, studiile pe o singură genă nu au oferit o bază solidă pentru înțelegerea geneticii complexe a oricărei trăsături de pigmentare umană. Deoarece majoritatea trăsăturilor umane au origini genetice complexe și sunt complexe din punct de vedere calitativ și cantitativ (în care ansamblul este adesea mai mare decât suma părților lor), sunt necesare modele de studii inovatoare bazate pe genomică și metode analitice pentru screening-ul datelor genetice in silico care să respecte complexitatea genetică – de exemplu, componentele cunoscute multifactoriale și/sau de fază ale dominanței și varianței genetice epistatice. Cu toate acestea, primul pas este de a defini complementul de loci care, la nivel de secvență, explică variația valorii trăsăturii, iar dintre aceștia, cei care fac acest lucru într-un sens marginal sau penetrant vor fi cel mai ușor de găsit.

Abordanța de gene candidate de pigmentare din studiile asupra mutanților albinoși de șoarece și de om oferă un punct de plecare de la care putem începe să disecăm variația în fenotipurile naturale de pigmentare. Cu toate acestea, studiile axate pe aceste gene până de curând nu au dat prea multe roade, subliniind complexitatea trăsăturii și diferențele de mecanism în diferite țesuturi, mai degrabă decât să ofere piese de puzzle simple, ușor de înțeles, care ar putea fi aplicate în mod generic. De exemplu, deși TYR este etapa de limitare a vitezei de producere a melaninei, complexitatea fenotipurilor OCA a ilustrat faptul că TYR nu este singura genă implicată în pigmentare (Lee et al. 1994). Deși majoritatea pacienților cu OCA TYR-negativă sunt complet depigmentați, șoarecii albino cu iris întunecat (C44H) și omologii lor oculocutanate umane de tip IB prezintă o lipsă de pigment în toate țesuturile, cu excepția irisului (Schmidt & Beermann 1994). Studiul unui număr de alte fenotipuri OCA pozitive la TYR a arătat că, în plus față de TYR, proteina oculocutanată 2 (OCA2) (Durham-Pierre și colab. 1994, 1996; Gardner și colab. 1992; Hamabe și colab. 1991), proteina asemănătoare tirozinazei (TYRP1) (Abbott și colab. 1991; Boissy și colab. 1996; Chintamaneni și colab. 1991), receptorul melanocortinei (MC1R) (Flanagan et al. 2000; Robbins et al. 1993; Smith et al. 1998), și locii adaptinei 3B (AP3B1) (Ooi et al. 1997), precum și alte gene (analizate de Sturm et al. 2001) sunt necesare pentru pigmentarea normală a irisului uman.

Situația este la fel de complexă pentru pigmentarea părului și a pielii. Pentru fiecare dintre aceste trei tipuri de țesuturi la o mare varietate de mamifere, analogii TYR au o importanță centrală, dar pigmentarea la animale nu este pur și simplu o funcție mendeliană a TYR sau a oricărui alt produs proteic sau secvență genetică unică. De fapt, studiul geneticii de transmitere a trăsăturilor de pigmentare la om și la diferite sisteme model sugerează că pigmentarea variabilă este o funcție a mai multor factori ereditari, ale căror interacțiuni par a fi destul de complexe (Akey et al. 2001; Bito et al. 1997; Box et al. 1997, 2001a; Brauer & Chopra 1978; Sturm et al. 2001). De exemplu, spre deosebire de culoarea părului uman (Sturm et al. 2001), se pare că există doar o componentă dominantă minoră pentru determinarea culorii irisului la mamifere (Brauer & Chopra 1978) și există o corelație minimă între culoarea pielii, a părului și a irisului în cadrul sau între indivizii unei anumite populații. În schimb, comparațiile între populații arată o bună concordanță; populațiile cu o culoare medie mai închisă a irisului tind, de asemenea, să prezinte tonuri medii mai închise ale pielii și culori mai închise ale părului.

Aceste observații sugerează că determinanții genetici pentru pigmentarea în diferite țesuturi sunt distincți și că acești determinanți au fost supuși unui set comun de forțe sistematice și evolutive care au modelat distribuția lor în populațiile lumii. La Drosophila, defectele de pigmentare a irisului au fost atribuite unor mutații în peste 85 de loci care contribuie la o varietate de procese celulare în melanocite (Lloyd et al. 1998; Ooi et al. 1997), dar studiile pe șoareci au sugerat că aproximativ 14 gene afectează în mod preferențial pigmentarea la vertebrate (revizuit în Strum 2001) și că regiuni disparate ale genei TYR și ale altor gene OCA sunt distincte din punct de vedere funcțional pentru determinarea pigmentării în diferite țesuturi.

.