Introducere

Boala cronică de rinichi (CKD) este foarte răspândită la nivel mondial. În China, aproape 1 din 10 persoane are un anumit grad de disfuncție renală, totalizând aproape 150 de milioane de pacienți (1). Anemia și hiperparatiroidismul secundar sunt cele mai frecvente două complicații asociate cu IRC (2, 3). De fapt, s-a raportat că aproape 90% dintre pacienții cu IRC avansată (clasificată în stadiile 4 și 5 de IRC) suferă de anemie (4). S-a demonstrat că debutul și severitatea anemiei sunt bine corelate cu scăderea ratei de filtrare glomerulară (4). Identificarea, evaluarea și tratamentul precoce al anemiei pot scădea morbiditatea și mortalitatea, precum și îmbunătăți calitatea vieții, la pacienții cu IRC.

Hiperparatiroidismul secundar se caracterizează prin niveluri serice crescute ale hormonului paratiroidian (PTH). Excesul de PTH poate afecta eritropoieza prin exercitarea unui efect toxic direct asupra celulelor progenitoare eritroide și a unui efect indirect prin inducerea fibrozei măduvei osoase (5, 6). În plus, concentrația scăzută de hemoglobină la pacienții uremici poate fi rezultatul unei creșteri a fragilității osmotice a eritrocitelor din cauza concentrației ridicate de PTH (7). A fost stabilită o corelație inversă între PTH și nivelul hemoglobinei (8-10). Meytes et al. au constatat că concentrațiile de PTH cuprinse între 7,5-30 U/mL, care sunt comparabile cu nivelurile serice de PTH la pacienții uremici, au indus inhibarea semnificativă a creșterii unităților eritroide formatoare de rafale (BFU-E) în culturile de măduvă osoasă murină, sugerând o posibilă cale de implicare a excesului de PTH în geneza anemiei uremice (11).

Agenții de stimulare a eritropoiezei (ESAs) au devenit un semn distinctiv al terapiei anemiei la pacienții cu CKD și sunt cele mai frecvent prescrise medicamente la pacienții dializați, cu o utilizare de >95% în China (1). Prima eritropoietină umană recombinantă, epoetin-alfa, a fost autorizată în Statele Unite în 1988 (12). Epoetin-alfa și Epoetin-beta sunt agenți terapeutici cu acțiune scurtă și rentabile și sunt administrați – de una până la trei ori pe săptămână la majoritatea pacienților cu IRC. Cu toate acestea, dozajul acestora crește cu un interval de administrare prelungit pentru a atinge sau a menține un nivel țintă al hemoglobinei. Epiao®(3.000 μ/tub) este un tip de Epoetin-alfa utilizat pe scară largă în China, în timp ce Recormon®(2.000 μ/tub) este un tip de Epoetin-beta utilizat mai frecvent în Europa și este utilizat în China de aproximativ 4 ani.

Constatările din studiile clinice recente au arătat că dozele care ating ținte ridicate de hemoglobină au stârnit preocupări legate de un risc crescut de deces sau de rezultate adverse, cum ar fi evenimentele tromboembolice și accidentele vasculare cerebrale (13-16). Andrews et al. au constatat că o frecvență crescută a dozelor la un nivel de dozare ridicat a crescut incidența toxicităților trombotice în comparație cu animalele cărora li s-au administrat doze mai puțin frecvente în grupuri de doze mai mici, în ciuda unui hematocrit la fel de ridicat în toate grupurile (17), ceea ce sugerează că un hematocrit ridicat nu este singurul factor cauzal care duce la toxicități legate de ESA, ci este asociat, de asemenea, cu nivelul dozei, frecvența dozelor și durata dozării. Astfel, trebuie acordată o atenție deosebită toxicităților legate de ASE independente de hematocritul ridicat.

În prezent, sunt disponibile date limitate cu privire la posibila relație dintre doza de ASE și PTH la pacienții uremici menținuți sub hemodializă regulată. Acest studiu retrospectiv a urmărit să investigheze asocierea dintre doza de ESAs și nivelurile de PTH intactă (iPTH) la pacienții hemodializați pe baza datelor clinice din sistemul de baze de date computerizate al spitalului nostru.

Materiale și metode

Pacienți și proceduri

Acest studiu de cohortă retrospectiv a fost efectuat în perioada februarie 2015 – mai 2015 în Spitalul Xiamen Zhongshan, Universitatea Xiamen, China. Acest studiu a inclus pacienți uremici aflați în hemodializă menținută timp de cel puțin 3 luni, care au utilizat AEE pentru tratamentul anemiei. Pacienții care au îndeplinit următoarele criterii au fost excluși din studiu: (1) vârsta <18 ani; (2) pacienții cu infecție activă, tumori maligne, anemie prin deficit de fier (definită ca feritină <100 ng/mL și saturație <20%) sau sângerare activă în decurs de 3 luni; (3) pacienții cu date incomplete. Pacienții eligibili au fost clasificați în două grupe, în funcție de ESA utilizat: grupul Recormon și grupul Epiao.

Colectarea datelor

Datele au fost obținute din Jinshida, sistemul de baze de date computerizate al Spitalului Xiamen Zhongshan, care a recodificat datele clinice a 376 de pacienți hemodializați. Au fost colectate următoarele date: vârsta, sexul, greutatea uscată, diagnosticul bolilor primare, azotul ureei din sânge (BUN), creatinina serică (Scr), hemoglobina, calciul, fosforul, albumina, iPTH, feritina serică, saturația transferinei și doza de AEE. Aceste date au fost măsurate dimineața în ziua hemodializei (înainte de dializă). În conformitate cu orientările Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), nivelul normal al hemoglobinei a fost definit ca fiind niveluri între 110 și 130 g/L la pacienții uremici cu hemodializă menținută (8). Valorile de referință pentru calciul și fosforul seric au fost definite ca valori cuprinse între 2,1-2,54 și, respectiv, 1,1-1,78 mmol/L (18). Pacienții au fost clasificați în continuare în funcție de nivelurile de iPTH: 150, 300, 600 și 1.500 pg/mL (19, 20).

Etica studiului

Acest studiu a fost realizat prin analiza datelor retrospective obținute din Sistemul electronic de evidență a pacienților din spitalul nostru. Protocolul de studiu privind cercetarea umană a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Zhongshan, Universitatea Xiamen. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți subiecții.

Analiză statistică

Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul software-ului SPSS pentru Windows versiunea 17.0. Datele au fost exprimate ca procente sau medie ± Eroarea standard a mediei (SEM). Datele demografice și măsurătorile de laborator între grupuri au fost comparate prin testul chi pătrat al lui Pearson, testul exact al lui Fisher sau corecția lui Yate pentru continuitate. O valoare P <0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

Rezultate

Caracteristicile pacienților uremici menținuți în hemodializă regulată

Un total de 240 de pacienți uremici menținuți în hemodializă regulată au fost incluși în acest studiu. Caracteristicile de bază ale pacienților sunt prezentate în tabelul 1. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, sexul, greutatea uscată, bolile primare, BUN, Scr, hemoglobina, fosfatul seric, calciul, albumina, feritina serică și saturația transferinei între grupurile Recormon și Epiao (tabelul 1, P > 0,05).

Nivelul mediu de hemoglobină al tuturor subiecților a fost de 103,15 ± 1,07 g/L. Pacienții cu un nivel al hemoglobinei între 110 și 130 g/L au reprezentat 30,4% (n = 84). Anemia a fost împărțită în cinci clase pe baza nivelului de hemoglobină, în funcție de severitatea anemiei (21, 22): nivel de hemoglobină <60 g/L (2,1%, n = 5), nivel de hemoglobină ≥60 și <90 g/L (21,7%, n = 52), nivel de hemoglobină ≥90 și <110 g/L (38.7%, n = 93), nivel de hemoglobină ≥110 și <130 g/L (30,4%, n = 73) și nivel de hemoglobină ≥130 g/L (7,1%, n = 17).

Relația dintre gradul de anemie și iPTH

A fost analizată relația dintre diferitele grade de anemie și iPTH. Rezultatele au arătat că nivelul hemoglobinei a fost asociat negativ cu iPTH (Figura 1A; Tabelul 2; P < 0,05). Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între anemie și nivelul calciului seric sau al fosforului (Figura 1B; Tabelul 2; P > 0,05 pentru ambele).

Pacienții cu 150-300 pg/mL de iPTH au avut cele mai ridicate niveluri de hemoglobină, feritină serică și saturație de transferrină

Când nivelul de iPTH a fost cuprins între 150-300 pg/mL, pacienții hemodializați au avut cele mai ridicate niveluri medii de hemoglobină, feritină serică și saturație de transferrină; care au fost de 106.25 g/L, 248,98 μg/L și, respectiv, 30,97% (figura 2).

Compararea Recormon vs. Epiao în tratamentul anemiei

Pacienții tratați cu Recormon și Epiao au avut niveluri similare de hemoglobină (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs. 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05; figura 3A). Cu toate acestea, doza de Recormon (3.853,66 ± 225,13 μ/săptămână, n = 98) pentru tratamentul anemiei a fost semnificativ mai mică decât cea de Epiao (7.083,33 ± 264,93 μ/săptămână, n = 142, P < 0,05; Figura 3B, Tabelul 1).

Nivelurile serice ale calciului, fosforului și albuminei nu au fost semnificativ diferite între grupurile Recormon și Epiao (respectiv, 2.27 ± 0,47 vs. 2,29 ± 0,01 mmol/L, P > 0,05; 1,94 ± 0,10 vs. 2,06 ± 0,04 mmol/L, P > 0,05; 39,5 ± 0,44 vs. 40,2 ± 0,02.35 g/L, P > 0,05; Figurile 3C-E; Tabelul 1).

Relația dintre dozele de AEE și nivelurile de iPTH

Pentru toți pacienții hemodializați, nivelurile de iPTH în grupul Recormon au fost mai mici decât în grupul Epiao (336.66 ± 57,76 pg/mL, n = 98 vs. 531,05 ± 39,57 pg/mL, n = 142; P < 0,05; figura 4A; tabelul 1). O tendință similară a fost întâlnită la pacienții hemodializați cu niveluri de hemoglobină între 110 și 130 g/L (319,50 ± 74,9 pg/mL în grupul Recormon, n = 28 vs. 499,5 ± 64,38 pg/mL în grupul Epiao, n = 45; P < 0,05; Figura 4A).

Între pacienții cu niveluri de hemoglobină între 110 și 130 g/L, nivelul iPTH a fost de 201,54 ± 42.67 pg/mL (n = 10) la pacienții tratați cu Recormon la 2.000 μ/săptămână, care a fost semnificativ mai mic decât cel al pacienților tratați cu Recormon la 4.000 μ/săptămână (348,16 ± 117,9 pg/mL, n = 13; P < 0,05, Figura 4B). În mod similar, nivelul mediu de iPTH la pacienții tratați cu Epiao la 3.000 μ/săptămână a fost semnificativ mai mic decât la pacienții tratați cu Epiao >6.000 μ/săptămână (347,15 ± 75,94 pg/mL, n = 12 vs. 661,01 ± 198,45 pg/mL, n = 27; P < 0,05, Figura 4C).

Discuție

Acest studiu retrospectiv este primul care aduce dovezi că dozele mai mari de AEE (Epoetin-alfa și -beta) ar putea fi asociate cu niveluri mai mari de iPTH la pacienții uremici menținuți în hemodializă regulată. În plus, am constatat că pacienții cu niveluri de iPTH cuprinse între 150-300 pg/mL au avut cele mai ridicate niveluri de hemoglobină, feritină serică și saturație a transferrinei, ceea ce a fost în concordanță cu nivelul recomandat de iPTH pe baza ghidurilor KDIGO (9).

Anemia este una dintre cele mai frecvente complicații ale CKD. Organizația Mondială a Sănătății a definit anemia ca având o concentrație a hemoglobinei mai mică de 13,0 g/dl la bărbați și la femeile aflate în postmenopauză, sau o concentrație a hemoglobinei <12,0 g/dl la celelalte femei. Utilizarea AEE a îmbunătățit în mod semnificativ viața multor pacienți anemici cu IRC. Cu toate acestea, s-a demonstrat că dozele mari de AEE sunt asociate cu un risc crescut de rezultate adverse la adulții și copiii cu IRC. Pacienții tratați cu doze mari de ASE au un risc crescut de 1,2-1,5 de mortalitate (23). În acest studiu, am constatat o asociere inversă semnificativă între nivelurile de iPTH și concentrațiile de hemoglobină la pacienții hemodializați tratați cu ASE, ceea ce este în concordanță cu rezultatele studiilor anterioare (8-10).

În acest studiu, pacienții din grupurile Recormon și Epiao au prezentat concentrații de hemoglobină similare; cu toate acestea, doza utilizată pentru Recormon a fost semnificativ mai mică decât cea pentru Epiao. De asemenea, am constatat că nivelul iPTH în grupul Recormon a fost semnificativ mai mic decât în grupul Epiao. Pentru a determina în continuare asocierea dintre doza de AEE și nivelul iPTH, am analizat separat datele clinice ale pacienților tratați cu Recormon sau Epiao. Nivelul iPTH a fost remarcabil mai scăzut la pacienții tratați cu Recormon la 2.000 μ/săptămână decât la pacienții tratați cu Recormon la 4.000 μ/săptămână. O tendință similară a fost constatată la pacienții tratați cu Epiao la o doză de 3.000 sau 6.000 μ/săptămână, ceea ce sugerează că dozele mari de AEE pot fi legate de niveluri ridicate de iPTH. Aceste constatări indică faptul că toxicitățile ESA nu ar putea fi explicate exclusiv prin hematocritul ridicat. Având în vedere că dozele mari de AEE pot fi asociate cu niveluri ridicate de iPTH la pacienții cu dializă menținută, pacienții cu boală renală în stadiu terminal pot fi cel mai bine gestionați prin reducerea la minimum sau reținerea dozei de AEE, în special la pacienții cu evenimente cardiovasculare sau cerebrovasculare recente, urgențe hipertensive sau evenimente tromboembolice acute. De fapt, având în vedere riscul crescut de evenimente cardiovasculare la concentrații aproape normale ale hemoglobinei și doze mari de AAS în IRC, în Taiwan nu se recomandă utilizarea unor doze disproporționat de mari de AAS pentru a obține un nivel al hemoglobinei în limita a 100-110 g/L (24).

Deși patogeneza anemiei în IRC este multifactorială, lipsa eritropoietinei este principala cauză a anemiei la pacienții cu IRC (25). Factorii suplimentari care contribuie la anemia asociată CKD includ deficiența de fier, anemia de inflamație, suprimarea eritropoiezei, scurtarea supraviețuirii globulelor roșii de către toxinele uremice și pierderile de sânge, cum ar fi hemoragia gastrointestinală. Deoarece deficiența de fier este, de asemenea, un factor cauzal comun pentru anemie, suplimentarea cu fier intravenos a fost încurajată mai devreme în Taiwan, în 1996. Pe baza experienței de gestionare a anemiei CKD în Taiwan, o țintă rezonabilă de hemoglobină poate fi obținută prin utilizarea celei mai mici doze posibile de ESA și suplimentarea cu fier intravenos (24).

Studiul nostru are mai multe limitări. În primul rând, acest studiu observațional este un studiu într-un singur centru. În al doilea rând, având în vedere potențialele confuzii și prejudecăți de selecție în funcție de indicație, este necesară o interpretare prudentă a acestor date. Într-adevăr, observația noastră privind asocierea dintre iPTH și AEE necesită o explorare suplimentară prin studii prospective longitudinale. În al treilea rând, există o predominanță în ceea ce privește numărul pacienților tratați cu Epiao (142 pentru Epiao vs. 98 pentru Rocormon), ceea ce se datorează probabil prețului relativ ieftin al Epiao în comparație cu Recormon (tabelul 1). În al patrulea rând, intervențiile farmacologice, cum ar fi agenții antihipertensivi, ar fi putut avea ca rezultat fluctuații tranzitorii sau chiar interferențe în nivelurile de iPTH sau hemoglobină.

În concluzie, acest studiu demonstrează că dozele mai mari de AEE ar putea fi asociate cu niveluri mai ridicate de iPTH la pacienții uremici menținuți în hemodializă regulată. Implicarea unor doze mai mari de AEE în patogeneza hiperparatiroidismului secundar rămâne neclară și ar putea necesita investigații suplimentare. Constatările noastre sugerează că utilizarea celei mai mici doze posibile de ASE poate minimiza riscurile potențiale, atingând în același timp o țintă rezonabilă de hemoglobină.

Contribuții ale autorilor

Manuscrisul a fost revizuit și aprobat de toți autorii și nu este luat în considerare pentru a fi publicat în altă parte într-o formă similară și în nicio limbă.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Finanțare

Această cercetare a fost susținută de Fondul Programului de Inovare Medicală al Provinciei Fujian (nr. 2011027).

Abbreviații

BUN, azot ureic din sânge; CKD, boală cronică de rinichi; ESA, agent de stimulare a eritropoiezei; Hb, hemoglobină; iPTH, hormon paratiroidian intact; Scr, creatinină serică.

.