Populațiile native americane, probabil Chumash și Tongva, au ocupat periodic insula Santa Barbara timp de milenii. S-au documentat situri arheologice care datează de acum 4.000 de ani pe insulă, care este posibil să fi servit ca punct de oprire sau de refugiu pentru călătorii între continent și celelalte insule ale Canalului Mânecii.

Insula a fost botezată de exploratorul spaniol Sebastián Vizcaíno, care a zărit insula la 4 decembrie 1602, ziua de sărbătoare dedicată Sfintei Barbara. U.S. National Geodetic Survey a cercetat insula în anii 1850. Pescarii ghemuiți și vânătorii de foci au ocupat insula, inclusiv H. Bay Webster lângă Webster Point, până când guvernul federal a închiriat insula lui J.G. Howland în iulie 1909 pentru o perioadă de 5 ani. Alvin Hyder a preluat următorul contract de închiriere pe 5 ani. Începând din 1916, insula a fost ocupată de frații Hyder, Alvin, Clarence și Cleve, împreună cu familiile lor. Aceștia au crescut oi până la plecarea de pe insulă în 1922. Singurele alte persoane care au închiriat insula, înainte ca aceasta să devină parte a monumentului național în 1938, a fost deținută de Arthur McLelland și Harry Cupit din 1929 până în 1932.

În 1852, Charles Melville Scammon, pe brigada Mary Helen, a vânat elefanți de mare din nord și lei de mare pe insula Santa Barbara. În decembrie 1934, șalupa cu aburi California a petrecut o săptămână ancorată în largul insulei, procesând balene albastre, cu aripioare și spermatozoizi capturați de cele două prinzătoare de balene cu aburi ale sale, Hawk și Port Saunders.

Consiliul de faruri al Statelor Unite a ridicat un far pe partea de nord-vest a insulei în 1928, urmat de adăugarea unui al doilea far în colțul de sud-vest în 1934. Garda de Coastă a Statelor Unite a preluat întreținerea și a înlocuit turnul din nord-vest cu un turn din oțel, alimentat cu energie solară, în 1980. Din 1942 până în 1946, Marina Statelor Unite a construit o stație de observare a coastei pe insulă, iar în anii 1960 au construit o stație de urmărire foto, dar au părăsit insula până la mijlocul anilor 1960.:189-191

.