STOCKHOLM – Variantele genetice și anumite medicamente comune care interferează cu absorbția intestinală a metforminului pot fi ambele legate de intoleranța severă la acest medicament, arată un nou studiu.

Metforminul este un tratament de primă linie pentru diabetul de tip 2, utilizat de peste 120 de milioane de persoane din întreaga lume. Dar aproximativ 20% dintre persoanele care îl iau se confruntă cu efecte secundare gastrointestinale, cum ar fi greață, diaree, vărsături, balonare și dureri abdominale. Pentru aproximativ 5% dintre persoanele care iau metformină, aceste simptome sunt suficient de severe pentru a necesita întreruperea tratamentului.

„Fiziopatologia nu este cunoscută, dar se presupune că este legată de o concentrație ridicată de metformină în intestin în urma administrării pe cale orală”, a explicat Tanja Dujic, doctor în medicină, care a prezentat rezultatele la recenta reuniune 2015 a Asociației Europene pentru Studiul Diabetului (EASD). Dr. Dujic lucra la facultatea de farmacie de la Universitatea din Sarajevo, Bosnia și Herțegovina, în momentul în care a fost realizat studiul, dar acum este cercetător postdoctoral la Universitatea din Dundee, Scoția.

Într-un articol publicat în luna mai în Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), Dr. Dujic și colegii săi au descoperit asocieri între intoleranța severă la metformină și variantele genetice specifice ale unei proteine purtătoare implicate în absorbția orală, absorbția hepatică și eliminarea renală a metforminei, transportatorul de cationi organici 1 (OCT1).

Ei au descoperit, de asemenea, că anumite medicamente prescrise în mod obișnuit par să inhibe transportul metforminei prin OCT1, inclusiv antidepresivele triciclice, inhibitorii de pompă de protoni (PPI) și blocantele canalelor de calciu.

În prezentarea sa la EASD, Dr. Dujic a rezumat lucrarea anterioară și a prezentat, de asemenea, unele date noi legate de variantele genetice.

În studiul anterior de peste 2000 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-a prescris recent metformină, s-a constatat că aproximativ 8% din populație avea două alele OCT1 inactive, iar aceste persoane prezentau un risc de peste două ori mai mare de intoleranță severă la metformină decât cele cu alte variante. Atunci când aceste persoane au luat medicamente care inhibau OCT1, riscul lor de intoleranță severă la metformină a crescut de patru ori.

Cel de-al doilea studiu, efectuat pe 92 de pacienți, a confirmat și mai mult legătura dintre polimorfismele specifice OCT1 și intoleranța severă la metformină, dar numărul acestora a fost prea mic pentru a arăta asocierile cu medicamentele.

Consumate, Dr. Dujic a declarat pentru Medscape Medical News că rezultatele au potențiale implicații clinice, dar a îndemnat la prudență. „În special pentru cei 8% de pacienți care poartă cele două alele, dacă primesc medicamentele este și mai rău. Din punct de vedere clinic, puteți schimba IPP cu un alt medicament, dar acest lucru trebuie să fie confirmat într-un studiu clinic. Acestea au fost studii retrospective.”

Moderatorul sesiunii, Guntram Schernthaner, MD, șef al departamentului de medicină de la Spitalul Rudolfstiftung din Viena, Austria, a numit studiul anterior „o lucrare foarte bună”. În ceea ce privește noile rezultate, el a spus: „Este foarte interesant, dar sunt necesare încă mai multe date. Ar trebui repetat într-un studiu mai mare.”

Medicamentele și intoleranța la metformină

Studiul de cohortă observațional publicat a inclus un total de 2166 de noi utilizatori de metformină dintr-o mare bază de date privind diabetul de tip 2 care a inclus informații genetice. Dintre aceștia, 251 au fost definiți ca fiind intoleranți pe baza faptului că au fost schimbați de la metformină la un alt agent oral de scădere a glucozei în decurs de 6 luni. Cei 1915 cărora le fusese prescrisă o doză zilnică de 2000 mg de metformină sau mai mult timp de mai mult de 6 luni au fost considerați toleranți.

La momentul inițial, pacienții intoleranți erau în medie cu aproximativ 10 ani mai în vârstă (P < .001) și mai probabil să fie de sex feminin (P < .001); aveau o greutate și un indice de masă corporală mai mici (P < .001), niveluri mai mici de clearance al creatininei (P < .001), valori mai mici ale HbA1c (P = .003); și foloseau o doză mai mică de metformină (P < .001).

Peste jumătate dintre pacienții intoleranți la metformină (48%) luau un medicament care inhibă OCT1, comparativ cu 33% dintre pacienții toleranți (P < .001).

În analiza de regresie logistică care a ajustat în funcție de vârstă, sex și greutate, utilizarea oricărui medicament inhibitor OCT1 a fost semnificativ asociată cu intoleranța la metformină, cu un odds ratio (OR) de 1,63 (P = 0,001). Verapamilul a avut cea mai puternică asociere, cu un odds ratio de 7,44. Codeina a fost următoarea (OR, 4,03), urmată de citalopram (OR, 3,22), doxazosin (OR, 1,97) și IPP (OR, 1,84).

Pentru că un număr mai mare de pacienți intoleranți foloseau IPP înainte de inițierea metforminei, ceea ce ar fi putut confunda rezultatele, Dr. Dujic și colegii săi au analizat, de asemenea, datele pentru antagoniștii receptorilor de histamină H2, care sunt utilizați pentru aceleași indicații gastrointestinale, dar nu inhibă OCT1.

Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește utilizarea de antagoniști ai receptorilor histaminici între pacienții toleranți și intoleranți la metformină, ceea ce sugerează că rezultatul observat pentru IPP reflectă într-adevăr inhibarea OCT1, spun autorii în lucrarea lor.

Când genotipul a fost adăugat la model, prezența a două alele cu funcție redusă OCT1 a fost asociată în mod independent cu intoleranța la metformină, cu un odds ratio de 2,41 (P < 0,001). Mai mult, acest risc a fost aproximativ dublat în rândul pacienților cu două dintre alele cu activitate redusă care luau și un medicament inhibitor OCT1, în comparație cu cei care aveau doar o singură alelă deficitară sau nicio alelă deficitară și nu luau niciun medicament inhibitor OCT1 (OR, 4,13, P < .001).

Predispoziție genetică la intoleranță?

În noul studiu observațional prospectiv, s-a efectuat genotiparea la 92 de adulți cărora li s-a prescris metformină ca tratament inițial pentru diabet: jumătate dintre pacienți (52%) nu aveau nicio variantă a genei de transport redus OCT1, 40% aveau una, iar 8% aveau două alele cu funcție redusă.

După ajustarea în funcție de vârstă, sex, greutate și utilizarea medicamentelor care inhibă OCT1, cei 43 de pacienți cu efecte secundare gastrointestinale au fost semnificativ mai puțin susceptibili decât cei 49 fără să nu aibă nicio alelă cu funcție redusă (42% vs 61%) și mai susceptibili să aibă una (46.5% vs 35%) sau două alele (12% vs 4%) (P = 0,048 pentru întreaga asociere).

În regresia logistică, numărul de alele cu funcție redusă a fost un factor predictiv semnificativ al efectelor secundare gastrointestinale ale metforminelor (OR, 2,31; P = 0,034). Dar utilizarea medicamentelor care inhibă OCT1 nu a fost semnificativ diferită (P = 0,912), deși doar șase din grupul tolerant și opt din grupul cu efecte secundare GI le luau.

„Sunt necesare studii în cohorte mai mari pentru a explora posibila interacțiune între medicamentele care inhibă OCT1 și efectele secundare ale metforminelor pentru a replica constatările noastre”, a declarat Dr. Dujic pentru Medscape Medical News.

Datele provin din cohorta Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS), care a fost finanțată de Wellcome Trust, cu sprijin informatic oferit de Chief Scientist Office, Scoția. Dr. Dujic a primit un premiu al Fundației Europene pentru Studiul Diabetului Albert Renold Travel Fellowship. Dr. Dujic și Dr. Schernthaner nu au relații financiare relevante.

European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stockholm, Suedia. Rezumat 218, prezentat la 18 septembrie 2015.

.