Scleroza hipocampală (HS) sau scleroza cornului lui Ammon constă în pierderea de neuroni în nucleul dentat și în stratul piramidal al hipocampului cu glioză variabilă. Sunt recunoscute patru modele de HS, cel mai frecvent implicând subcâmpurile CA4 (end folium) și CA1 (sectorul Sommer) ale stratului piramidal. Aceste leziuni determină o contracție a hipocampusului care poate fi detectată prin RMN. În plus față de crize, HS este observată la o proporție semnificativă de pacienți cu boala Alzheimer și alte demențe.

Patogenia acestei leziuni a fost subiectul unui argument „oul sau găina” timp de peste 100 de ani. Unii autori propun că HS este cauza convulsiilor, iar alții că este rezultatul convulsiilor. Susținătorii primului punct de vedere susțin că hipocampul este deteriorat la începutul vieții prin leziuni la naștere, convulsii febrile complicate și alte evenimente și că aceste leziuni îl fac predispus la convulsii. Spre deosebire de neocortex, hipocampul continuă să se dezvolte după naștere și este mai vulnerabil la astfel de insulte. În unele cazuri de TLE, există antecedente de convulsii febrile și alte insulte, dar în cele mai multe cazuri nu pot fi evocate astfel de antecedente. Pe de altă parte, există, de asemenea, un sprijin puternic pentru ideea că HS este secundar crizelor convulsive, în special status epilepticus. Experimentele pe animale și observațiile la om arată că până și o singură criză poate provoca leziuni neuronale și că aceste leziuni pot apărea fără convulsii, sunt cumulative și se corelează cu durata și severitatea anomaliei electrice. HS este, de asemenea, observată la pacienții care au crize convulsive rezultate în urma unor tumori cerebrale, displazii corticale și alte leziuni cerebrale. Cu toate acestea, unii pacienți cu convulsii și status epilepticus nu prezintă HS.