Rypien și-a petrecut primii doi ani ca profesionist pe lista rezervată a accidentaților de la Redskins, mai întâi cu un genunchi rănit în 1986, apoi cu o problemă la spate în 1987. El a privit de pe margine cum Redskins a câștigat Super Bowl XXII sub comanda antrenorului Joe Gibbs în ianuarie 1988, în spatele fundașului veteranului Doug Williams.

Rypien a devenit al doilea fundaș după ce Jay Schroeder, care își pierduse locul de muncă în favoarea lui Williams la sfârșitul sezonului 1987, a fost transferat la Los Angeles Raiders. În săptămâna 4, împotriva nou-localizatei Phoenix Cardinals, Rypien a avut prima șansă de a fi titular în locul lui Williams, care era accidentat, și a aruncat pentru 303 yarzi și două eseuri într-o înfrângere cu 30-21. În șase titularizări, a avut 3-3 și a apărut în nouă meciuri în total, inclusiv un meci cu patru eseuri în revanșa cu Cardinals. El a aruncat pentru 1.730 de yarzi în acele meciuri și a terminat cu trei eseuri mai mult decât Williams, cu un număr de 18-15.

Numit titular pentru 1989 în fața lui Williams, accidentat și îmbătrânit, Rypien a apărut ca un fundaș vedetă, deoarece a aruncat pentru 3.768 de yarzi cu 22 de eseuri și a condus Redskins la un record de 10-6. Echipa a ratat playoff-ul, dar Rypien a primit o ofertă ca înlocuitor de accidentare pentru Joe Montana și Don Majkowski în Pro Bowl-ul din acel an (antrenorul NFC, John Robinson, a ales să aducă doar un înlocuitor de accidentare pentru titularul și fundașul numărul 2 preconizat).

Rypien a fost cel mai bine cunoscut pentru precizia sa fenomenală ca pasator în adâncime.

O glumă curentă printre scriitorii sportivi din Washington era că Rypien putea arunca doar „rațe” într-un joc de prindere de zece metri care se desfășura în timpul încălzirii, dar arunca o minge atât de frumoasă și precisă în adâncime încât, de la 60 de metri distanță, putea să joace prinderea cu cineva care stătea jos. Potrivit fostului antrenor principal Joe Gibbs, „aruncările lui Rypien de pe margine se clătinau și nu arătau prea bine. Dar omul ăla putea să arunce cu seriozitate mingea în adâncime”. Un articol din 1992 al revistei Sport Magazine l-a apreciat ca fiind unul dintre cei mai buni pasatori în adâncime din toate timpurile.

1991 a fost cel mai bun sezon al lui Rypien; a aruncat pentru 3.564 de yarzi și 28 de eseuri cu 11 intercepții, conducându-i pe Redskins la Super Bowl XXVI după ce a înregistrat un record de 14-2 în sezonul regulat. A fost numit MVP (Most Valuable Player) al meciului, trecând pentru 292 de yarzi și 2 eseuri și conducându-și echipa la o victorie cu 37-24 în fața celor de la Buffalo Bills. Rypien, originar din Calgary, Alberta, Canada, a devenit primul jucător născut în străinătate care a obținut această distincție. Rypien a fost numit în Pro Bowl atât în 1989, cât și în 1991.

Rypien a fost unul dintre mai mulți jucători care au beneficiat de succesul echipei în urma sezonului de campionat. Redskins a semnat cu el un contract pe 3 ani și 9 milioane de dolari la intrarea în sezonul 1992. Cu toate acestea, echipa s-a luptat cu vârsta și cu accidentările și a terminat sezonul regulat cu un record de 9-7, abia ajungând în playoff. A avut un număr respectabil de 3.282 de yarzi de pase, dar ratingul său de pasator a scăzut de la 97,9 în 1991 la 71,7 în 1992, iar numărul de intercepții a fost mai mare decât cel de eseuri cu 17-13. Deși o prestație dominantă a echipei în playoff a adus victoria în fața celor de la Minnesota Vikings într-un meci în deplasare din NFC Wild Card, Redskins a pierdut în cele din urmă pe un teren ploios și plin de noroi, într-un meci cu multe vânătăi împotriva celor de la San Francisco 49ers, iar era Rypien s-a încheiat practic. Sub conducerea noului antrenor principal Richie Petitbon, Rypien a avut cea mai bună tabără de antrenament în 1993 și așteptările erau mari după o victorie în Monday Night împotriva campionului în exercițiu al Super Bowl, Dallas Cowboys. Cu toate acestea, Rypien s-a accidentat la genunchi în săptămâna 2 împotriva celor de la Arizona Cardinals, iar echipa a început o alunecare abruptă spre un final de sezon de 4-12.

Când a fost suficient de sănătos pentru a reveni, Rypien a făcut muncă la fața locului, împărțind timpul cu Rich Gannon, proaspăt achiziționat. Redskins l-a angajat pe Norv Turner ca antrenor principal în 1994. Rypien a participat la antrenamentele din afara sezonului, dar echipa l-a eliberat din contract. A continuat să devină rezervă, activând la Cleveland Browns în 1994, St. Louis Rams în 1995 și 1997 și Philadelphia Eagles în 1996. Ultima sa pasă de eseu din NFL a venit în locul fundașului Ty Detmer de la Eagles, o pasă de 8 yarzi către Irving Fryar, cu cinci secunde înainte de final, într-o înfrângere cu 37-10 în fața celor de la Indianapolis Colts. A semnat cu Atlanta Falcons pentru sezonul 1998, dar nu a mai ajuns la Atlanta. Moartea fiului său din cauza unei tumori maligne pe creier în luna august a aceluiași an l-a determinat pe Rypien să părăsească jocul.

Rypien a revenit la fotbal cu Colts în 2001. În august 2002, Rypien a fost semnat de Seattle Seahawks ca fundaș de rezervă, a jucat în două meciuri de pre-sezon și a terminat 13 din 21 pase pentru 97 de yarzi, dar a fost tăiat mai devreme în septembrie. Ultimul său meci la profesioniști a fost pe 10 iunie 2006; ca parte a unui concert de promovare, Rypien a jucat un meci pentru Rochester Raiders din Great Lakes Indoor Football League.

În 11 sezoane în NFL, Rypien a finalizat 1.466 din 2.613 pase pentru 18.473 de metri și 115 eseuri, cu 88 de intercepții. El a alergat de 127 de ori pentru 166 de metri și 8 eseuri.

.