Nobuaki Nagashima avea în jur de 20 de ani când a început să simtă că organismul său se rupe. Era stabilit în Hokkaido, cea mai nordică prefectură a Japoniei, unde timp de 12 ani fusese membru al armatei, exersând viguros exercițiile de antrenament în zăpadă. S-a întâmplat încetul cu încetul – cataractă la vârsta de 25 de ani, dureri în șolduri la 28 de ani, probleme de piele pe picior la 30 de ani.

La 33 de ani, a fost diagnosticat cu sindromul Werner, o boală care face ca organismul să îmbătrânească prea repede. Printre altele, se manifestă prin riduri, scădere în greutate, păr încărunțit și chelie. Se știe, de asemenea, că provoacă întărirea arterelor, insuficiență cardiacă, diabet și cancer.

L-am întâlnit pe Nagashima sub lumina albă a unei camere a Spitalului Universitar din Chiba, la aproximativ 25 de mile vest de Tokyo. O șapcă de ziarist gri îi acoperă capul lipsit de păr și pistruiat cu pete de ficat. Sprâncenele sale sunt subțiate până la câteva șuvițe. Ochelarii cu rame negre îl ajută la vederea sa slabă, iar articulațiile șoldului – înlocuite cu unele artificiale după artrită – îl dor în timp ce se ridică în picioare pentru a traversa încet camera. Aceste afecțiuni te-ai putea aștepta să le vezi la o persoană de 80 de ani. Dar Nagashima are doar 43 de ani.

Îmi spune că a intrat și a ieșit din spital de când a fost diagnosticat. Că deteriorarea stării sale de sănătate l-a forțat să părăsească armata. Nagashima a suferit cinci sau șase operații, de la degetele de la picioare la șolduri și până la ochi, pentru a trata afecțiuni legate de îmbătrânire. A slăbit 15 kilograme de când a fost diagnosticat prima dată. Are nevoie de un baston pentru a parcurge o distanță mai mare de câțiva metri și are un loc de muncă temporar la primărie, mergând la birou atunci când corpul său îi permite, dar lucrând de acasă atunci când nu îi permite.

Își amintește cum conducea spre casă după ce a fost diagnosticat, plângând în sinea lui. Când le-a spus părinților săi, mama sa și-a cerut scuze pentru că nu a dat naștere unei persoane mai puternice. Dar tatăl său i-a spus că, dacă a putut îndura această boală, este într-adevăr puternic și poate că oamenii de știință vor învăța de la el, obținând cunoștințe care ar putea ajuta și pe alții.

În afară de cromozomii sexuali X și Y, moștenim două copii ale fiecărei gene din corpul nostru – una de la mama noastră și una de la tatăl nostru. Sindromul Werner este ceea ce se numește o afecțiune autosomal recesivă, ceea ce înseamnă că se manifestă doar atunci când o persoană moștenește o versiune mutantă a unei gene numite WRN de la ambii părinți.

Părinții lui Nagashima îmbătrânesc normal. Fiecare dintre ei are o copie funcțională a genei WRN, astfel încât corpurile lor nu prezintă niciun simptom al bolii. Dar el a avut ghinionul de a fi primit două copii mutante ale WRN. Bunicii săi sunt încă în viață și se simt la fel de bine cum ne-am putea aștepta pentru un cuplu în vârstă de 90 de ani, iar familia nu are cunoștință de alte cazuri de Werner în istoricul familiei lor.

WRN a fost descoperit abia în 1996, iar de atunci au existat puține exemple de Werner. Până în 2008, existau doar 1.487 de cazuri documentate la nivel mondial, dintre care 1.128 în Japonia.

Pentru ca aceasta să nu pară o afecțiune exclusiv japoneză, George Martin, co-director al Registrului Internațional al Sindromului Werner de la Universitatea din Washington, crede că numărul de cazuri reale la nivel global este de aproximativ șapte ori mai mare decât cele înregistrate în prezent. El spune că majoritatea cazurilor din întreaga lume nu vor fi ajuns în atenția niciunui medic sau registru.

Dezechilibrul uriaș al cazurilor japoneze pe care el îl pune pe seama a doi factori. În primul rând, munții și insulele din peisajul japonez și efectul de izolare pe care l-a avut asupra populației de-a lungul istoriei – oamenii din regiunile mai izolate din trecut aveau mai multe șanse să ajungă să aibă copii cu cineva mai asemănător cu ei din punct de vedere genetic. Un efect similar este observat în insula italiană Sardinia, care are, de asemenea, un grup de cazuri Werner. În al doilea rând, natura surprinzătoare a afecțiunii și frecvența mai mare cu care apare în Japonia (afectând aproximativ una la un milion de persoane la nivel mondial, dar una la 100.000 în Japonia), înseamnă că sistemul medical japonez este mai conștient decât majoritatea atunci când apare sindromul Werner.

În Spitalul Universitar din Chiba, aceștia dețin înregistrările a 269 de pacienți diagnosticați clinic în total, dintre care 116 sunt încă în viață. Unul dintre ei este Sachi Suga, care nu se poate deplasa decât într-un scaun cu rotile. Mușchii ei sunt atât de slăbiți încât nu mai poate intra și ieși din baie, ceea ce face dificilă menținerea practicii japoneze de ofuro, ritualul de relaxare în fiecare noapte într-o cadă adâncă cu apă fierbinte aburindă. Obișnuia să gătească în mod regulat micul dejun pentru ea și soțul ei, dar acum nu poate sta în fața unui aragaz mai mult de un minut sau două la rând. A recurs la prepararea cu o seară înainte a supei miso, mai rapid de făcut, pe care o mănâncă înainte de a pleca la serviciu la 5.30 dimineața.

Cu o perucă neagră scurtă, Suga are încheieturi mici, delicate ca sticla, și îmi vorbește cu o șoaptă răgușită și guturală. Îmi povestește despre asistentul la domiciliu care o vizitează de trei ori pe săptămână pentru a o ajuta să-și înfășoare picioarele acoperite de ulcer în bandaje. Are dureri îngrozitoare de spate și de picioare. „Mă durea atât de tare, încât voiam să mi se taie picioarele”. Totuși, pe partea pozitivă, bătrâna de 64 de ani a depășit de mult speranța medie de viață de aproximativ 55 de ani pentru persoanele cu sindromul Werner.

Doar o mână de persoane cu Werner frecventează în prezent Chiba. Recent, aceștia au înființat un grup de sprijin. „Odată ce a început conversația noastră, am uitat complet de durere”, spune Suga. Nagashima spune că întâlnirile se încheie adesea cu aceeași întrebare: „De ce am această boală?”

Dacă ar fi să desfaceți cele 23 de perechi de cromozomi din una dintre celulele dumneavoastră, ați ajunge la aproximativ doi metri de ADN. Acel ADN este pliat într-un spațiu de aproximativ 10.000 de ori mai mare decât această distanță – mult mai compactat chiar și decât cel mai strâns design origami. Această compactare are loc cu ajutorul unor proteine numite histone.

ADN-ul, și histonele care îl împachetează, pot dobândi mărci chimice. Acestea nu modifică genele de bază, dar au puterea de a reduce la tăcere sau de a amplifica activitatea unei gene. Locul unde sunt puse aceste mărci sau forma pe care o iau pare să fie influențată de experiențele noastre și de mediu – ca răspuns la fumat sau la stres, de exemplu. Unele par să fie datorate întâmplării sau rezultat al unei mutații, ca în cazul cancerului. Oamenii de știință numesc acest peisaj de marcaje epigenomul. Încă nu știm cu exactitate de ce celulele noastre adaugă aceste semne epigenetice, dar unele dintre ele par să aibă legătură cu îmbătrânirea.

Steve Horvath, profesor de genetică umană și biostatistică la Universitatea din California, Los Angeles, a folosit un tip dintre acestea, numite semne de metilare, pentru a crea un „ceas epigenetic” care, spune el, privește dincolo de semnele externe ale îmbătrânirii, cum ar fi ridurile sau părul cărunt, pentru a măsura cu mai multă acuratețe cât de bătrân din punct de vedere biologic sunteți. Mărcile pot fi citite din probe de sânge, urină, organe sau țesuturi de piele.

Echipa lui Horvath a analizat celulele sanguine de la 18 persoane cu sindrom Werner. A fost ca și cum marcajul de metilare se întâmpla pe repede înainte: celulele aveau o vârstă epigenetică considerabil mai mare decât cele dintr-un grup de control fără Werner.

Informațiile genetice ale lui Nagashima și Suga fac parte dintr-o bază de date deținută de Universitatea Chiba. Există, de asemenea, o bază de date la nivel japonez a sindromului Werner și Registrul Internațional de la Universitatea din Washington. Aceste registre oferă cercetătorilor informații despre modul în care funcționează genele noastre, cum interacționează cu epigenomul și cum se potrivesc acestea cu îmbătrânirea în ansamblu.

Științii înțeleg acum că WRN este esențial pentru modul în care funcționează întreaga celulă, cum funcționează tot ADN-ul nostru – în citire, copiere, desfășurare și reparare. Perturbarea WRN duce la o instabilitate generalizată în întregul genom. „Integritatea ADN-ului este alterată și se obțin mai multe mutații… mai multe deleții și aberații. Acest lucru se întâmplă în toate celulele”, spune George Martin. „Bucăți mari sunt tăiate și rearanjate”. Anomaliile nu sunt doar în ADN, ci și în semnele epigenetice din jurul acestuia.

Întrebarea de un milion de dolari este dacă aceste semne sunt amprente ale bolilor și îmbătrânirii sau dacă semnele cauzează boli și îmbătrânire – și în cele din urmă moarte. Și dacă aceasta din urmă, ar putea editarea sau îndepărtarea mărcilor epigenetice să prevină sau să inverseze orice parte a îmbătrânirii sau a bolilor legate de vârstă?

Înainte de a putea răspunde la această întrebare, adevărul este că știm relativ puține lucruri despre procesele prin care sunt adăugate de fapt mărcile epigenetice și de ce. Horvath vede mărcile de metilare ca pe fața unui ceas, nu neapărat ca pe mecanismul de bază care îl face să ticăie. Piulițele și șuruburile pot fi indicate de indicii cum ar fi gena WRN, iar alți cercetători au mai aruncat o privire sub suprafață.

În 2006 și 2007, cercetătorul japonez Shinya Yamanaka a publicat două studii care au descoperit că introducerea a patru gene specifice – numite acum factori Yamanaka – în orice celulă adultă ar putea să o readucă într-o stare anterioară, embrionară, o celulă stem, din care ar putea fi transformată apoi în orice alt tip de celulă. Această metodă, care i-a adus lui Yamanaka Premiul Nobel, a devenit un punct de sprijin pentru studiile privind celulele stem. Dar ceea ce a făcut-o cu atât mai interesantă a fost faptul că a resetat complet vârsta epigenetică a celulelor la un stadiu prenatal, ștergând semnele epigenetice.

Cercetătorii au replicat experimentele lui Yamanaka la șoareci cu o afecțiune numită sindromul Hutchinson-Gilford progeria, care are simptome similare cu Werner, dar care afectează doar copiii (Werner este numit uneori progeria adultului). În mod remarcabil, șoarecii au întinerit pentru scurt timp, dar au murit în câteva zile. Reprogramarea totală a celulelor a dus, de asemenea, la apariția cancerului și la pierderea capacității de funcționare a celulelor.

Apoi, în 2016, oamenii de știință de la Institutul Salk din California au conceput o modalitate de a rejuveni parțial celulele șoarecilor cu progeria folosind o doză mai mică de factori Yamanaka pentru o perioadă mai scurtă. Îmbătrânirea prematură a încetinit la acești șoareci. Aceștia nu numai că arătau mai sănătoși și mai vioi decât șoarecii cu progeria care nu au beneficiat de tratament, dar s-a constatat, de asemenea, că celulele lor aveau mai puține semne epigenetice. Mai mult, aceștia au trăit cu 30% mai mult decât șoarecii netratați. Atunci când cercetătorii au aplicat același tratament șoarecilor cu îmbătrânire normală, pancreasul și mușchii lor au întinerit și ei.

Separat, aceiași oameni de știință folosesc, de asemenea, tehnologia de editare genetică pe șoareci pentru a adăuga sau a sustrage alte mărci epigenetice și a vedea ce se întâmplă. Ei încearcă, de asemenea, să modifice proteinele histone pentru a vedea dacă acest lucru poate modifica activitatea genelor. Unele dintre aceste tehnici au dat deja rezultate în ceea ce privește inversarea diabetului, a bolilor de rinichi și a distrofiei musculare la șoareci. Echipa încearcă acum experimente similare pe rozătoare pentru a vedea dacă pot reduce simptomele artritei și ale bolii Parkinson.

Rămâne marea întrebare: dispariția semnelor epigenetice este legată de inversarea dezvoltării celulare – și, eventual, de îmbătrânirea celulei – sau este un efect secundar fără legătură? Oamenii de știință încă încearcă să înțeleagă modul în care modificările mărcilor epigenetice sunt legate de îmbătrânire și cum factorii Yamanaka sunt capabili să inverseze condițiile legate de vârstă.

Horvath spune că, din punct de vedere epigenetic, există puncte comune clare în îmbătrânire în multe regiuni ale corpului. Îmbătrânirea epigenetică din creier este similară cu cea din ficat sau rinichi, prezentând modele similare de mărci de metilare. Când te uiți în termeni de aceste mărci, spune el, „îmbătrânirea este de fapt destul de simplă, deoarece este foarte reproductibilă în diferite organe.”

Există o febrilitate în jurul ideii de resetare sau reprogramare a ceasului epigenetic, îmi spune Horvath. El vede un potențial uriaș în toate acestea, dar spune că are senzația unei goane după aur. „Toată lumea are o lopată în mână.”

Jamie Hackett, biolog molecularist la Laboratorul European de Biologie Moleculară din Roma, spune că entuziasmul provine din sugestia că poți avea o influență asupra genelor tale. Anterior exista un sentiment fatalist de a fi blocat cu ceea ce ți s-a dat și că nu poți face nimic în legătură cu asta.

Înapoi în camera de spital din Chiba, Nagashima își scoate unul dintre adidașii cu talpă înaltă, pe care i-a amortizat cu tălpi interioare pentru a face mersul mai suportabil.

Îmi povestește despre fosta lui prietenă. Au vrut să se căsătorească. Ea a fost înțelegătoare după diagnosticul lui și chiar a făcut un test genetic pentru a fi siguri că nu vor transmite boala copiilor lor. Dar când părinții ei au descoperit afecțiunea lui, au dezaprobat. Relația s-a încheiat.

Acum are o nouă iubită. Vrea să facă din ea partenera lui de viață, îmi spune el, dar pentru a face acest lucru trebuie să-și facă curaj să ceară permisiunea părinților ei.

Nagashima își dă jos un ciorap maro, dezvăluind un bandaj alb înfășurat în jurul tălpii piciorului și gleznelor sale umflate. Dedesubt, pielea îi este crudă, dezvăluind ulcerații roșii cauzate de boala sa. „Itai”, spune el. Mă doare. Apoi zâmbește. „Gambatte”, spune el – voi îndura.