Prin intermediul unei noi licențe, inovațiile laboratorului de la Harvard în domeniul ingineriei genomului ar putea rezolva problema lipsei de transplanturi de organe

De Caroline Perry, Office of Technology Development

În ultimii ani, cercetătorii conduși de George Church, Ph.D., profesor de genetică Robert Winthrop la Harvard Medical School (HMS) și membru al corpului profesoral de bază al Institutului Wyss pentru inginerie de inspirație biologică de la Harvard, au făcut pași importanți în direcția ingineriei genomului porcilor pentru a face celulele acestora compatibile cu corpul uman. O inimă sănătoasă pentru un pacient care are nevoie disperată ar putea veni într-o zi de la un porc.

„Este relativ fezabil să schimbi o genă la un porc, dar pentru a schimba mai multe zeci – ceea ce este destul de clar că este minimul aici – beneficiază de CRISPR”, a spus Church. În opinia sa, xenotransplantul este „una dintre puținele” provocări mari (printre care se numără, în opinia sa, drive-urile genetice și de-extincția) „care necesită cu adevărat „oomph-ul” CRISPR.”

Pentru a facilita dezvoltarea de celule, țesuturi și organe sigure și eficiente pentru viitoarele transplanturi medicale la pacienți umani, Biroul de Dezvoltare Tehnologică de la Harvard a acordat acum o licență tehnologică start-up-ului biotehnologic eGenesis din Cambridge.

Co-fondat de Church și de fostul doctorand HMS Luhan Yang, Ph.D., în 2015, eGenesis a anunțat anul trecut că a strâns 38 de milioane de dolari pentru a-și avansa activitatea de cercetare și dezvoltare. Cel puțin opt foști membri ai Laboratorului Church – stagiari, doctoranzi, postdoctoranzi și cercetători invitați – și-au continuat carierele științifice ca angajați acolo.

„Laboratorul Church este bine cunoscut pentru urmărirea neobosită a unor realizări științifice atât de ambițioase încât par improbabile – și, într-adevăr, pentru palmaresul său de succes”, a declarat Isaac Kohlberg, Chief Technology Development Officer și Senior Associate Provost de la Harvard. „George merită, de asemenea, recunoaștere pentru capacitatea sa de a inspira pasiune și de a cultiva un puternic spirit antreprenorial în rândul echipei sale talentate de cercetare.”

Licența de la Harvard OTD acoperă un set puternic de tehnologii de inginerie genomică dezvoltate la HMS și la Institutul Wyss, inclusiv accesul la proprietatea intelectuală fundamentală referitoare la utilizarea revoluționară a CRISPR de către Church Lab în 2012, condusă de Yang și Prashant Mali, Ph.D., pentru a edita genomul celulelor umane. Sunt incluse și inovațiile ulterioare care au permis editarea eficientă și precisă a numeroase gene simultan. Licența este exclusivă pentru eGenesis, dar limitată la domeniul xenotransplantului.

Ar putea aceste tehnologii să ajute la aducerea de țesuturi și organe salvatoare de vieți pacienților care au nevoie de ele? Rețeaua de prelevare și transplant de organe a Departamentului de Sănătate și Servicii Umane al SUA urmărește statisticile. Aproximativ 114.000 de persoane din Statele Unite se află pe o listă de așteptare pentru transplanturi de organe. În populația generală, doar trei din 1.000 de persoane mor într-un mod care ar permite ca organele lor să fie donate – dacă ar fi donatori înregistrați. Între timp, în fiecare zi, 20 de persoane de pe acea listă de așteptare mor în așteptare.

Perspectiva utilizării de organe vii, non-umane, și preocupările legate de infecțiozitatea agenților patogeni fie prezenți în țesuturi, fie posibil formați în combinație cu materialul genetic uman, au determinat Food and Drug Administration să emită orientări detaliate privind cercetarea și dezvoltarea xenotransplantului încă de la mijlocul anilor 1990. La porci, o preocupare principală a fost aceea că retrovirusurile endogene porcine (PERV), șiruri de ADN potențial patogen în genomul animalelor, ar putea infecta pacienții umani și, în cele din urmă, să provoace boli.

Aceasta este zona în care expertiza CRISPR a Laboratorului Church a permis progrese semnificative. În 2015, laboratorul a publicat rezultate importante în Science, demonstrând cu succes utilizarea ingineriei genomului pentru a elimina toate cele 62 de PERV-uri din celulele porcine. Într-o știre ulterioară, Science a numit-o „cea mai răspândită reușită de editare CRISPR de până acum.”

Laboratorul Church este bine cunoscut pentru urmărirea neobosită a unor realizări științifice atât de ambițioase încât par improbabile – și, într-adevăr, pentru istoricul său de succes.

În 2017, cu colaboratori de la Harvard, de la alte universități și de la eGenesis, Church și Yang au mers mai departe. Publicând din nou în Science, ei au confirmat pentru prima dată temerile cercetătorilor anteriori: celulele porcine pot, de fapt, să transmită PERV-urile la celulele umane, iar aceste celule umane le pot împărtăși cu alte celule umane neexpuse. (Încă nu se știe în ce circumstanțe acești PERV ar putea cauza boli). În aceeași lucrare, ei au corectat problema, anunțând embriogeneza și nașterea a 37 de porci fără PERV.

„Luate împreună, aceste inovații au fost uimitoare”, a declarat Vivian Berlin, director de dezvoltare a afacerilor în cadrul OTD, care gestionează strategia de comercializare pentru o mare parte din proprietatea intelectuală a Harvard în domeniul științelor vieții. „Aceasta a fost fundația de care aveau nevoie, pentru a convinge atât comunitatea științifică, cât și comunitatea de investitori că xenotransplantul ar putea deveni o realitate.”

„După sute de teste, aceasta a fost o piatră de hotar esențială pentru eGenesis – și pentru întregul domeniu – și a reprezentat un pas esențial către transplantul de organe în condiții de siguranță de la porci”, a declarat Julie Sunderland, director executiv interimar al eGenesis. „Pornind de la acest studiu, sperăm să continuăm să avansăm știința și potențialul de a face din xenotransplant o procedură medicală sigură și de rutină.”

Nu este, totuși, sfârșitul poveștii; rămâne o provocare imunologică, pe care eGenesis va trebui să o abordeze. Potențialul ca organismul unui pacient să respingă în mod categoric țesutul transplantat a împiedicat multe încercări anterioare de xenotransplant de-a lungul istoriei. Church a declarat că trebuie realizate numeroase modificări genetice pentru a face ca organele porcine să fie pe deplin compatibile cu pacienții umani. Printre acestea se numără modificări ale mai multor funcții imunitare, ale funcțiilor de coagulare, ale complementelor și ale zaharurilor, precum și ale PERV-urilor.

„Încercarea transplantului direct a eșuat aproape imediat, în câteva ore, deoarece există o nepotrivire uriașă în ceea ce privește carbohidrații de pe suprafața celulelor, în special alfa-1-3-galactoza, iar acest lucru a fost un obstacol”, a explicat Church. „Când ștergeți acea genă, ceea ce se poate face cu metodele convenționale, tot obțineți o respingere destul de rapidă, deoarece există multe alte aspecte care sunt incompatibile. Trebuie să te ocupi de fiecare dintre ele și nu toate se referă doar la eliminarea unor lucruri – pe unele dintre ele trebuie să le umanizezi. Este o mare cantitate de subtilitate implicată, astfel încât să obțineți embriogeneza normală a porcilor, dar nu și respingerea.”

„A le pune pe toate laolaltă într-un singur pachet este o provocare”, a adăugat el.

În concluzie, este următoarea mare provocare pentru CRISPR.