Comentarii
Semnificația studiului recent al lui Glauser et al. din cadrul Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) poate fi cel mai bine apreciată în contextul său istoric. „Absența” ca termen pentru a descrie crizele epileptice a fost introdus de Poupart în 1705 și a fost urmat ulterior de termenii „petit mal” în 1838 și „pyknolepsy” în 1916 (2). Adie (1924) este creditat cu introducerea ultimului termen în literatura engleză (3). Aceasta nu a fost o problemă banală, deoarece cuvântul derivat din limba greacă denotă ceva care este „dens împachetat”. Astfel, definiția epilepsiei pioknoleptice se extinde dincolo de tipul discret de crize (absență) și implică direct frecvența evenimentelor. Descrierea oferită de Adie (cu atribuirea corespunzătoare autorilor anteriori) conține elementele a ceea ce va deveni sindromul de epilepsie de absență în copilărie (CAE). Semiologia evenimentelor este descrisă ca fiind „o inhibiție a proceselor psihice superioare care durează între 5-10 secunde…. Copilul stă așezat sau în picioare cu membrele relaxate privind în gol în fața lui, globii oculari se pot roti în sus, pleoapele pot pâlpâi, dar nu există mișcări convulsive, iar conștiința nu este niciodată pierdută în întregime. După atac, copilul se însănătoșește imediat și își continuă jocul sau sarcina întreruptă ca și cum nimic nu s-ar fi întâmplat.”(3) Printre caracteristicile cheie descrise se numără: vârsta de prezentare între 4 și 10 ani, frecvența de 6 până la 100 de crize pe zi, refractare la tratamentele disponibile la momentul respectiv și rezolvarea completă cu o cogniție normală în cadrul unui copil anterior normal. Următorul progres major a avut loc în 1935, odată cu munca de pionierat a lui Gibbs și colab. care au raportat că semiologia piolepsiei a fost corelată cu un tipar de vârfuri de undă generalizate de 3 Hz pe electroencefalograma recent dezvoltată (4). Astfel, constelația de trăsături pentru CAE a fost definită și a inclus semiologia, frecvența crizelor, vârsta de debut, prognosticul și corelația EEG.
În ciuda naturii percepute ca fiind benigne a sindromului, necesitatea de a le oferi copiilor o ameliorare simptomatică în timpul fazei active a epilepsiei lor și realitatea că nu toți copiii au încetat spontan să mai aibă crize au condus la utilizarea medicamentelor antiepileptice (AED) disponibile. Domeniul în plină expansiune al chimiei medicinale a identificat o serie de compuși heterociclici cu proprietăți antiepileptice, inclusiv doi, fenobarbitalul și trimetadionul, care au avut o anumită eficacitate împotriva crizelor de absență. Căutarea unor agenți mai eficienți, cu profiluri de efecte adverse mai tolerabile, a dus la sinteza metilfenil succinimidei în 1951(5), urmată de cea a ethosuximidei (ESM; raportată inițial cu numărul său de laborator, PM 671) în 1958 de Zimmerman și Burgemeister (6). În acel raport inițial al ESM, au fost observați 109 copii cu petit mal, dintre care majoritatea nu reușiseră cu medicamentele anterioare. Acest lucru amintește de majoritatea studiilor actuale cu MAE, în care sunt înrolați pacienți refractari la MAE existente în prezent. Designul studiului a fost retrospectiv, nu a fost randomizat sau orbit. Autorii au încercat să obțină un EEG de diagnosticare, dar nu au putut face acest lucru în toate cazurile și au folosit frecvența crizelor (probabil raportată de către familie) ca bază de referință din nou, cu care ar fi fost comparată eficacitatea. Libertatea completă a crizelor pentru întreaga populație a fost raportată ca fiind de 42% în timpul unei durate medii a tratamentului de 44 de săptămâni (interval, 12-96 de săptămâni). Alți 24% au obținut o reducere de 80-99% a convulsiilor. Populația studiată a fost apoi segregată în cei care aveau petit mal pur (pioknolepsie); petit mal mixt, care includea mișcări motorii minore; și petit mal combinat cu alte tipuri de crize, în special grand mal. S-a raportat că 61% din grupul cu pioknolepsie a avut un control complet, în timp ce cei cu petit mal mixt și/sau crize psihomotorii au avut rate de control complet în intervalul 21-40%. De interes, combinația de crize petit mal pure și grand mal a avut o rată fără crize de 59%. Acest lucru demonstrează importanța specificării precise a tipurilor de crize în ceea ce privește rezultatele studiilor cu AED.
În paralel cu recunoașterea multiplelor tipuri de crize asociate cu epilepsia de absență a fost aprecierea rolului EEG în diagnosticarea acesteia. Întrebarea cu privire la durata exploziilor de vârfuri de undă necesară pentru a avea o corelație clinică a fost rezolvată de Holmes și colab. (7) într-un studiu care a demonstrat că 80% dintre indivizi au avut timpi de reacție întârziați la 0,5 secunde după o descărcare. În plus, a fost demonstrat faptul că crizele dovedite prin EEG erau frecvent ratate doar prin observare clinică (8, 9).
ESM a fost medicația primară pentru copiii cu crize de absență până în 1974, când s-a raportat că acidul valproic, un AED relativ nou, a dus la un control al crizelor de 100% la 12 din 17 indivizi care aveau crize caracterizate prin absențe cu sau fără automatisme și care aveau un EEG care a dezvăluit un model de unde de vârf (10). Acest lucru a dus la o serie de rapoarte care au comparat ESM cu acidul valproic (VPA) (11-13). În 1982, Callaghan și colab. (11) au descris un studiu în care pacienții cu epilepsie de absență tipică (nu a fost furnizată o definiție precisă), fără alte tipuri de crize și cu un EEG cu unde de vârf de 3-Hz au fost randomizați în mod prospectiv pentru a primi oricare dintre medicamente. Paisprezece pacienți au fost repartizați în fiecare grup, toți, cu excepția a cinci dintre ei, au avut 6 ore de înregistrare EEG înainte de tratament și la fiecare 6 luni după inițierea tratamentului. Dozele de medicație au fost titrate în funcție de rapoartele de recurență a crizelor de către familii. Controlul complet a fost definit prin faptul că nu au fost raportate crize și nu au fost evidențiate crize pe EEG-ul video pe o perioadă de 6 luni, deși nu au fost furnizate detalii cu privire la apariția oricăror descărcări epileptiforme. Efectele adverse au inclus pancreatită și obezitate la un pacient, fiecare asociată cu VPA și somnolență la un pacient cu ESM. Controlul complet a fost obținut la opt pacienți cu ESM și la șase cu VPA. Deși cifrele au fost mici, acest studiu a demonstrat o echivalență relativă a celor două medicamente într-o populație omogenă de copii cu utilizarea atât a măsurilor clinice, cât și a celor EEG. De remarcat, rata fără crize nu a fost de 100%, așa cum a fost descrisă de Adie (3).
În anii 1990, o serie de rapoarte (14-16) au indicat că lamotrigina (LTG) a fost, de asemenea, un agent eficient în tratamentul epilepsiilor de absență. Acest nou AED avea avantajele unui profil scăzut de efecte adverse și eficacitate împotriva convulsiilor tonico-clonice generalizate care însoțesc uneori CAE. Un studiu randomizat, cu etichetă deschisă, a comparat LTG cu VPA (17). Populația studiată a inclus copii cu vârste cuprinse între 3 și 13 ani care aveau o dezvoltare normală și care au fost recent diagnosticați cu crize tipice de absență care au fost corelate cu unde de vârfuri generalizate care se produceau în intervalul de frecvență de 2,5 până la 4 Hz, apărute în mod spontan sau induse de hiperventilație. Un total de 38 de copii au fost repartizați aleatoriu în oricare dintre cele două grupe, iar dozele de medicamente au fost crescute până când au fost observate efecte adverse sau până când au fost atinse dozele maxime de miligrame per kilogram din fiecare. Rezultatul a fost măsurat prin raportarea recurenței convulsiilor și prezența absențelor prezente pe EEG-ul video. Deși proporții aproximativ egale din grupurile VPA și LTG au fost libere de crize la 1 an (68,4% și, respectiv, 52,6%), autorii remarcă efectul întârziat al LTG, deoarece procentele de control al crizelor au fost de 63,1% și, respectiv, 36,8% pentru VPA și LTG, la 3 luni, reflectând în parte titrarea lentă necesară a lamotriginei. Efecte adverse au fost observate la aproximativ 10% din grupul VPA și la 32% din grupul LTG; niciunul nu a cauzat retragerea din studiu.
Deși în urma unor studii necontrolate s-a raportat că alte MEA, inclusiv gabapentina (18), levetiracetamul (19), zonisamida (20), topiramatul (21) și stiripentolul (22), au avut eficacitate împotriva crizelor de absență, ESM, VPA și LTG au rămas cele mai frecvent considerate opțiuni de tratament pentru CAE. Prin urmare, cum se poate lua o decizie în cunoștință de cauză cu privire la ce medicament este optim pentru pacienții noștri? Ghidurile de tratament bazate pe dovezi ale Ligii Internaționale Împotriva Epilepsiei (23), folosind criterii definite pentru calitatea dovezilor și recomandări, au indicat că ESM, VPA și LTG ar putea fi toate utilizate ca tratament de primă linie pentru epilepsia de absență în copilărie, deoarece nu existau date ferme pentru a determina care dintre acestea era medicamentul de alegere. Grupurile de experți de consens au ajuns la recomandări ușor diferite, ESM (24) fiind selectat de epileptologii americani ca prima MEA pentru CAE, în timp ce colegii europeni preferă VPA (25). Recenzii științifice recente prezintă starea actuală a lucrurilor. Acestea au luat în considerare mai întâi studiile clinice randomizate privind tratamentul crizelor tipice de absență (26) și au concluzionat că nu au găsit „nicio dovadă fiabilă care să informeze practica clinică. Proiectarea studiilor ulterioare ar trebui să fie pragmatică și să compare un medicament cu altul”. Cel de-al doilea articol (27) a luat în considerare toate medicamentele disponibile pentru epilepsia de absență și a concluzionat că „au constatat că o comparație directă a medicamentelor este o provocare din cauza populațiilor de studiu diferite, a modelelor de studiu diferite și a numărului relativ mic de pacienți incluși în studiile și rapoartele de caz”. Aceștia au comentat, de asemenea, că selecția AED ar trebui să fie informată de profilurile efectelor adverse și că, în absența dovezilor de înaltă calitate, „ESM, VPA și LTG sunt eficiente în tratamentul crizelor de absență.”
În acest context, ar trebui luat în considerare acest studiu al lui Glauser et al. (1). Un total de 453 de copii au fost recrutați din 32 de locații din Statele Unite. Au fost utilizate criterii stricte de includere și excludere (descrise în detaliu), inclusiv următoarele: un diagnostic de CAE utilizând criteriile Ligii Internaționale Împotriva Epilepsiei, descărcări bilaterale sincrone de vârfuri-undă (2,7-5 Hz) care au avut loc pe un fond normal și înregistrarea a cel puțin unei crize electroclinice cu durata de 3 secunde sau mai mult pe un EEG video de o oră. Criterii suplimentare legate de dimensiunea corporală și chimia serică normală. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în grupurile ESM, VPA și LTG în număr aproximativ egal. Investigatorii, pacienții și îngrijitorii au fost orbiți în ceea ce privește medicația studiată. Evaluarea neuropsihologică efectuată nu mai târziu de 7 zile după începerea medicației de studiu a inclus testul Connors Continuous Performance Test (CCPT), evaluarea neuropsihologică standardizată în mai multe domenii, comportamentul și calitatea vieții. Doza fiecărui medicament a fost crescută în mod empiric pe baza apariției convulsiilor și a lipsei efectelor adverse. Dozele maxime au fost stabilite în funcție de greutatea corporală (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Criteriile clar definite pentru eșecul tratamentului au inclus următoarele: convulsii clinice și/sau electrografice la săptămânile 16 sau 20, una sau mai multe convulsii tonico-clonice generalizate și multiple toxicități chimice (de exemplu, trombocitopenie) și clinice (de exemplu, pancreatită). Măsurile primare de rezultat (absența eșecului tratamentului) la 16 săptămâni pentru fiecare AED au fost următoarele: ESM, 53%;VPA, 58%; și LTG, 29%. Astfel, ESM și VPA nu au fost semnificativ diferite și ambele au fost superioare la LTG. Măsura secundară de rezultat (disfuncția atențională) a arătat că VPA a fost mai frecvent asociată cu probleme de atenție, măsurate prin CCPT, în comparație cu ESM, cu rate de 49% și, respectiv, 33%. Acesta este un studiu exemplar în ceea ce privește designul său de studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat; criteriile stricte de includere/excludere a subiecților; utilizarea EEG pentru a determina libertatea crizelor; și criteriile clar definite pentru eșecul tratamentului. Studiul este poate unic în utilizarea eficacității AED (controlul convulsiilor și toxicitatea neuropsihologică) ca mijloc de determinare a terapiei optime.
Succesele majore ale acestui studiu au fost descrise în recenzii recente (28, 29) și includ următoarele: durata scurtă a studiului (20 de săptămâni), incertitudinea cu privire la semnificația clinică a modificării indicelui CCPT și titrarea dozei mari de VPA necesară, dacă este tolerabilă din punct de vedere clinic. Aceste preocupări sunt importante și se speră că vor fi abordate prin urmărirea pe termen lung a cohortei de studiu. În plus, este posibil să aflăm și despre predictorii clinici și electrofiziologici ai continuării absenței și apariției convulsiilor tonico-clonice generalizate. Serul a fost colectat pentru a determina concentrațiile de AED, astfel încât, probabil, biomarkeri genomici de eficacitate, efecte adverse și rezultate pe termen lung vor fi, de asemenea, viitoare.